BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
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Antibiotikaresistenzen
Antibiotika sind zur Behandlung von bakteriellen Infektionskrankheiten unverzichtbar. Das Problem: Bakterielle Erreger weltweit werden zunehmend unempfindlicher gegen viele zugelassene Antibiotika oder erweisen sich sogar als resistent. Solche Antibiotikaresistenzen einzudämmen, ist eine enorm wichtige Aufgabe, um zu gewährleisten, dass Patientinnen und Patienten auch künftig optimal mit wirkungsvollen Arzneimitteln behandelt werden können.
Das BfArM engagiert sich seit Langem im Bereich Antibiotikaresistenzen. Nur, wenn das Bewusstsein für eine sachgerechte Anwendung da ist, können Antibiotika ihre Wirksamkeit möglichst lange erhalten. Aus diesem Grund sorgt das BfArM u.a. dafür, dass Informationen zur konkreten Resistenzsituation in der Fachinformation angemessen wiedergegeben werden. Dies ist von zentraler Bedeutung, da die meisten bakteriellen Infektionskrankheiten mit Antibiotika behandelt werden, die schon lange zugelassen sind. Hinzu kommt, dass die unsachgemäße Verordnung und Anwendung als eine Hauptursache für die Zunahme von Antibiotikaresistenzen gilt.
Neben dem Schutz „älterer“ Antibiotika liegt ein weiterer Fokus darauf, neue Antibiotika und Wirkstoffkombinationen zu entwickeln. Dafür werden wissenschaftliches, regulatorisches und wirtschaftliches Know-how gebraucht. Das BfArM bringt seine Expertise in einer Reihe von Projekten und Initiativen ein, um die Entwicklung und Forschung neuer Antibiotika voranzutreiben.
Deutsche Antibiotika-Resistenzstrategie
Zusätzlich unterstützt das BfArM die Deutsche Antibiotika-Resistenzstrategie (DART), die vom Bundesministerium für Gesundheit (BMG) in Zusammenarbeit mit weiteren Bundesministerien ins Leben gerufen wurde. „DART 2030 “ umfasst Ziele und Maßnahmen bei der Bekämpfung von Antibiotika-Resistenzen auf nationaler Ebene und in der internationalen Zusammenarbeit. Sie ist die Weiterentwicklung der DART, die erstmals im Jahr 2008 entwickelt wurde. „DART 2030“ gliedert die zu erreichenden Ziele und Maßnahmen bei der Bekämpfung von Antibiotikaresistenzen in die sechs Handlungsfelder Prävention, Surveillance und Monitoring, Sachgerechter Antibiotikaeinsatz inklusive Labordiagnostik, Kommunikation und Kooperation, Europäische und internationale Zusammenarbeit und Forschung und Entwicklung. Der 1. Aktionsplan zur DART 2030 beschreibt die Maßnahmen, die zunächst in den einzelnen Handlungsfeldern priorisiert wurden, um die Ziele zu erreichen.
Das BfArM unterstützt „DART 2030“ und den Kampf gegen Antibiotikaresistenzen in folgenden Projekten und Aktivitäten:
Sachgerechter Antibiotikaeinsatz
Europäische Artikel 30/31 Verfahren für einen sachgerechten Einsatz von Antibiotika
Der nicht sachgerechte Umgang mit Antibiotika ist ein wesentlicher Treiber dafür, dass sich Antibiotikaresistenzen entwickeln. Hierbei spielen „ältere“ Antibiotikazulassungen eine zentrale Rolle, die in ihren Produktinformationstexten nur eingeschränkt den aktuellen Stand der Wissenschaft hinsichtlich Wirksamkeit sowie der aktuellen Resistenzsituation widerspiegeln.
Entsprechend hat sich das BfArM in der „Infectious Disease Working Party“ (IDWP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) aktiv dafür eingesetzt, die Zulassungen wichtiger „älterer“ Antibiotika zu überprüfen und insbesondere die Angaben zu den zugelassenen Indikationen sowie zur empfohlenen Dosierung neu zu bewerten. Hier beteiligt sich das BfArM aktiv an der Bearbeitung dieser europäischen Verfahren (Neubewertungsverfahren) nach Artikel 30/31 der Richtlinie 2001/83/EG, um die sachgerechte Anwendung von Antibiotika zu unterstützen und möglichen Resistenzentwicklungen entgegenzuwirken.
In einem solchen Verfahren übernahm das BfArM die Federführung (sogenannte Co-Rapporteurschaft) bei der Überarbeitung der Zulassung von Fosfomycin-haltigen Arzneimitteln. Diese konnte im Juni 2020 finalisiert werden (EMA/317719/2020). In der Folge wurden die zugelassenen Indikationen und Dosierungen an den aktuellen wissenschaftlichen Stand angepasst.
Ebenso fanden unter aktiver Beteiligung des BfArM im Jahr 2017 bzw. 2014 die europäischen Artikel 31 Verfahren zu Vancomycin (EMA/645879/2017), und Colistin (EMA/785229/2014 corr1) sowie eine ganze Reihe von Europäischen Artikel 30 Verfahren statt.
Neben den Angaben zur Wirksamkeit und Sicherheit werden hierbei jeweils auch die Angaben zur aktuellen Resistenzsituation – bezogen auf verfügbare europäische Daten – aktualisiert. Die Überprüfung und Neubewertung weiterer „älterer Antibiotika“ ist für die nächsten Jahre geplant.
Zentralstelle für die Auswertung von Resistenzdaten bei systemisch wirkenden Antibiotika (Z.A.R.S.)
Voraussetzung für einen sachgerechten Einsatz von Antibiotika und den richtigen Umgang mit multiresistenten Erregern sind entsprechende Kenntnisse. Hierfür müssen die behandelnden Ärztinnen und Ärzte Zugang zu verlässlichen Daten zur nationalen Resistenzsituation erhalten und darüber informiert werden, ob ein Antibiotikum in entsprechender Dosierung gegen einen Erreger effektiv ist. Diese Information können Ärztinnen und Ärzte dem Abschnitt 5.1 der Fachinformation entnehmen. Seit 2006 fließen dort alle für Deutschland verfügbaren geeigneten Daten zur nationalen Resistenzsituation der Antibiotika ein.
2005 rief das BfArM dazu ein EU-weit einzigartiges Projekt ins Leben: Zentralstelle für die Auswertung von Resistenzdaten bei systemisch wirkenden Antibiotika, kurz Z.A.R.S. An der Gründung wirkten die Verbände der pharmazeutischen Industrie, die Fachgesellschaften „Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie“ und „Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie“ (PEG), das Robert-Koch-Institut (RKI) sowie Vertreter des German Network on Antimicrobiol Resistance (GE-NARS) und des Kompetenznetzes Ambulant Erworbene Pneumonien (CAPNETZ) mit.
Mittels Z.A.R.S werden in regelmäßigen Abständen die Resistenzdaten von ca. 60 systemisch wirkenden Antibiotika bewertet und die entsprechenden Resistenztabellen für den Abschnitt 5.1 der Fachinformation erstellt. Änderungen der nationalen Resistenzsituation und mögliche Konsequenzen hierdurch werden in jährlichen Abständen mit dem BfArM diskutiert.
Die Tabellen in Abschnitt 5.1 der Fachinformationen liefern den behandelnden Ärztinnen und Ärzten ein wichtiges Bild über die in Deutschland bestehende und somit für eine Behandlung zu erwartende Resistenzsituation der Erreger. Diese aktuelle Information soll Ärztinnen und Ärzten bei der Auswahl eines geeigneten Antibiotikums für eine kalkulierte Therapie helfen, bevor die Ergebnisse einer Erregerbestimmung sowie der Resistenztestung vorliegen.
Kontinuierliche, anwenderfreundliche Auswertung und Darstellung von nationalen Resistenzdaten – AntibioResDE
In Deutschland werden nationale Antibiotika-Resistenzdaten gesammelt, ausgewertet und in Abschnitt 5.1 der Fachinformation abgebildet, damit behandelnde Ärztinnen und Ärzte vor der Verschreibung eines Antibiotikums besser einschätzen können, ob dieses für die Behandlung der vorliegenden bakteriellen Infektion geeignet ist. In der täglichen Praxis den Überblick über die aktuelle nationale Resistenzsituation und Behandlungsempfehlungen zu behalten, stellt allerdings eine Herausforderung dar.
Ziel des AntibioResDE-Projektes (Antibiotika-Resistenz Deutschland) ist es, aktuell und fortlaufend Kenntnisse für den sachgerechten Einsatz von Antibiotika in einer elektronischen Plattform aufzuarbeiten. Zusätzlich sollen diese Daten anwenderfreundlich dargestellt werden, um die Nutzung zu erleichtern. Das vom Bundesministerium für Gesundheit (BMG) geförderte Projekt ist im Jahr 2023 gestartet und wird gemeinschaftlich vom BfArM mit dem Robert Koch-Institut (RKI) umgesetzt.
Hierfür werden Ärztinnen und Ärzte direkt eingebunden und zur Nutzung von Resistenzdaten befragt. Mit diesem Feedback werden Strategien entwickelt, wie nationale Antibiotika-Resistenzdaten noch besser nutzbar gemacht werden können. Im nächsten Schritt sollen diese Vorschläge für die Entwicklung einer elektronischen Plattform genutzt werden, die die Auswertung und Darstellung von Resistenzdaten beschleunigen und vereinfachen soll. Nach der Erprobungsphase mit einigen wenigen Antibiotika (Machbarkeitsstudie), die zeigen soll, ob eine solche elektronische Plattform kontinuierlich valide und anwenderfreundliche Daten liefert, könnte dieses System flächendeckend zur Vermeidung von Resistenzentwicklung und Therapieversagen beitragen.
Forschung und Entwicklung
Regulatorische Unterstützung in DZIF-/ CARB-X-Projekten
Das BfArM unterstützt in akademischen Forschungs- und Entwicklungsprojekten des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) insbesondere den Kampf gegen Antibiotika-resistente Bakterien. Die Translation (bio-)medizinischer Forschungsergebnisse und Erfindungen in die klinische Anwendung ist von entscheidender Bedeutung bei der Bekämpfung von Antibiotikaresistenzen. Mehr als 95 Prozent der Substanzen scheitern bereits im Labor. Für eine erfolgreiche Arzneimittelentwicklung bedarf es wissenschaftlichen, regulatorischen und wirtschaftlichen Know-hows. Hier setzen seit 2015 das BfArM und das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) an und unterstützen das DZIF über das Büro für wissenschaftlich-regulatorische Beratung („Office for Scientific und Regulatory Advice“, OSRA) bei der Klärung regulatorischer und fachlicher Fragen. Bis Ende 2023 wurden über 40 akademische Projekte im Bereich Produktentwicklung beraten und unterstützt.
Dazu gehören unter anderem Projekte zur Entwicklung neuer Antibiotika gegen multiresistente Staphylococcus aureus, sowie zur Behandlung von Tuberkulose. Weiterhin unterstützen BfArM und PEI über das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) im Verbund mit dem DZIF seit 2019 den Kampf gegen Antibiotika-resistente Bakterien im Rahmen der CARB-X („Combating Antibiotic-Resistant Biopharmaceutical Accelerator“) Initiative. Diese internationale öffentlich-private Partnerschaft hat sich zum Ziel gesetzt, die Entwicklung innovativer Antibiotika zu beschleunigen und andere Therapeutika, Impfstoffe, Schnelldiagnostika und Geräte zur Bekämpfung arzneimittelresistenter bakterieller Infektionen zu entwickeln. CARB-X fördert weltweit mehr als 20 Projekte kleiner und mittelständischer Firmen. Gemeinsam stehen BfArM, PEI und DZIF Antragstellenden und Projekten insbesondere bei wissenschaftlich-regulatorischen Frage- und Problemstellungen beratend zur Seite, vermitteln regulatorisches Wissen durch die Durchführung von Workshops und Trainings und begleiten Forschende auf dem Weg zu einer potenziellen CARB-X Förderung.
Freistellung von Reserveantibiotika von der Nutzenbewertung nach § 35a SGB V - Aktualisierung der Kriterien- und Erregerliste für die Einstufung als Reserveantibiotikum in 2024
Durch eine Änderung des § 35a SGB V ist es dem Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) seit 2021 möglich, neue Antibiotika, die im Sinne des Gesetzes als Reserveantibiotika bezeichnet werden, von der Notwendigkeit der Zusatznutzenbewertung freizustellen.
Für Antibiotika, die der G-BA gemäß § 35a als Reserveantibiotikum einordnet, gilt der Zusatznutzen gegenüber möglichen Therapiealternativen als belegt, ohne dass der pharmazeutische Unternehmer (PU) diesen durch entsprechende Studien nachweisen muss. Die hieraus resultierenden finanziellen und wirtschaftlichen Anreize sollen die Forschung, Entwicklung und die Markteinführung neuer Antibiotika mit einer Wirksamkeit gegen multiresistente bakterielle Erreger (MRE) fördern („Push-Pull-Mechanismen“).
Das Robert Koch-Institut (RKI) hat in Zusammenarbeit mit dem BfArM Kriterien zur Einordnung eines Antibiotikums als Reserveantibiotikum entwickelt und hierfür eine nicht abschließende Liste von MRE erstmals im Jahr 2021 erstellt und 2024 aktualisiert.
Die nicht abschließende Liste multiresistenter bakterieller Krankheitserreger enthält aktuell 25 für Deutschland als relevant eingeschätzte multiresistente bakterielle Krankheitserreger bzw. Erreger-Resistenz-Kombinationen.
Als Grundlage für die Erregerauswahl der nicht abschließenden Erregerliste diente die „Pathogen Priority List“ der Weltgesundheitsorganisation (WHO PPL). Für die Adaption an den nationalen Kontext wurden zusätzlich zu den in der WHO-PPL angewandten Kriterien (wie Behandelbarkeit, Mortalität, Übertragbarkeit) nationale Daten der Antibiotika-Resistenz-Surveillance (ARS)-Datenbank herangezogen – mit Fokus auf der Resistenzsituation (Prävalenz und Trend) -, um die Relevanz der einzelnen MRE für Deutschland einzuschätzen.
Als Hauptkriterien für die Einstufung eines neuen Antibiotikums als Reserveantibiotikum wurde die nachgewiesene Eignung für die Therapie insbesondere schwerwiegender bakterieller Infektionskrankheiten durch mindestens einen dieser relevanten multiresistenten Erreger bei gleichzeitig bestehenden limitierten alternativen, klinisch gleichwertigen Therapieoptionen festgelegt.
Im Rahmen der Aktualisierung 2024 wurde die nicht abschließenden Erregerliste anhand aktueller verfügbarer Daten erneut überprüft, sowie die Anforderungen an die einzureichenden Daten für die Einstufung durch den G-BA anhand der Kriterienliste weiter konkretisiert.
Die nicht abschließende Liste von multiresistenten bakteriellen Krankheitserregern und die Kriterien zur Einordnung eines Antibiotikums als Reserveantibiotikum nach § 35A Absatz 1 SGB V mit Stand 01.02.2024 finden Sie hier:
Kick-off Meetings, wissenschaftliche und verfahrenstechnische Beratung
Die Entwicklung neuer Antibiotika unterliegt komplexen regulatorischen und wissenschaftlichen Anforderungen. Das BfArM bietet daher innerhalb seiner Zuständigkeit Kick-off-Meetings an. Mit diesem Angebot leistet das BfArM bereits in einem frühen Stadium der Produktentwicklung Hilfestellung zu relevanten Aspekten in Bezug auf bestehende Möglichkeiten, regulatorische Anforderungen und erforderliche Verfahrensschritte.
So erhalten Antragsteller im Rahmen der wissenschaftlichen und verfahrenstechnischen Beratung die Möglichkeit, Fragen direkt an das BfArM zu adressieren, die im Zusammenhang mit Verwaltungsverfahren stehen, für die das BfArM als Genehmigungs- bzw. Überwachungsbehörde auch zuständig ist.
Kampf gegen Antibiotika-resistente Bakterien: Bakteriophagen
Bakteriophagen sind Viren, die Bakterien innerhalb ihres Vermehrungszyklus abtöten und spezifisch für eine Bakterienart sind. Aus diesem Grund stellen Bakteriophagen einen vielversprechenden Therapieansatz zur Behandlung von bakteriellen Infektionen dar – insbesondere im Kampf gegen multiresistente Erreger. Obwohl Bakteriophagen schon seit mehr als 100 Jahren medizinisch eingesetzt werden, wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Bakteriophagen bisher nicht in einer großen randomisierten, kontrollierten Studie nachgewiesen.
Das BfArM unterstützt durch wissenschaftliche Beratung verschiedene akademische und nicht-akademische Projekte, die sich mit der Anwendung von Phagen in unterschiedlichen Indikationen beschäftigen. Ein Beispiel ist das BMBF-geförderte Projekt Phage4-Cure (https://phage4cure.de/de/), welches ein inhalatives Phagenpräparat zur Behandlung von Pseudomonas aeruginosa-Infektionen entwickelt und aktuell erstmals im Menschen getestet wird. Innerhalb des DZIF wird ein Phagenlysin entwickelt, das kurz vor der klinischen Erprobung steht. Das Phagenprotein HY-133 soll Staphylococcus aureus vor einer Operation aus der Nase von Patienten eliminieren, um damit das Risiko einer Infektion zu verringern (https://www.dzif.de/de/neuer-wirkstoff-gegen-krankenhauskeim).
Kommissionen und Arbeitsgruppen
Nationales Antibiotikakomitee (NAK)
Das Nationale Antibiotikakomitee (NAK) hat sich zum Ziel gesetzt,
EUCAST-Grenzwerte zur Wirksamkeitstestung von Antibiotika und Antimykotika in Deutschland zu etablieren (EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing),
Grenzwerte für Antibiotika und Antimykotika, die vom EUCAST nicht berücksichtigt werden, zu evaluieren,
Testmethoden mit zu entwickeln und
mikrobiologisch-infektiologische Qualitätsstandards mit zu erstellen.
Dadurch soll die Entwicklung von Resistenzen frühzeitig erkannt und der sachgerechte Einsatz von Antibiotika und der richtige Umgang mit multiresistenten Erregern erreicht werden. Das BfArM ist mit zwei Vertretern (NAK Plenum, NAK Lenkungsgruppe) im NAK vertreten und aktiv an den Diskussionen und Entscheidungen beteiligt.
Kommission Antiinfektiva, Resistenz und Therapie (ART)
Die Kommission Antiinfektiva, Resistenz und Therapie (ART) am Robert Koch Institut (RKI) wurde auf der Grundlage des am 4. August 2011 in Kraft getretenen "Gesetz zur Änderung des Infektionsschutzgesetzes und weiterer Gesetze" gemäß § 23 Absatz 2 Infektionsschutzgesetz eingerichtet. Aufgabe der Kommission ART ist es, Empfehlungen für Standards zu Diagnostik und Therapie von Infektionskrankheiten nach aktuellem Stand der medizinischen Wissenschaft zu erstellen. Sie nimmt auf dieser Grundlage eine medizinisch-epidemiologische Nutzen-Risiko-Abwägung zwischen dem individuellen Interesse an einer wirksamen Behandlung und dem öffentlichen Interesse an einer Erhaltung der Wirksamkeit von Antiinfektiva vor und berücksichtigt Belange der praktischen Durchführung.
Das BfArM ist in der Kommission ART mit einem ständigen Gast vertreten und unterstützt die Kommission in ihrer Arbeit sowohl inhaltlich als auch in deren Umsetzung.
Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention (KRINKO)
Die Kommission erstellt Empfehlungen zur Prävention nosokomialer Infektionen sowie zu betrieblich-organisatorischen und baulich-funktionellen Maßnahmen der Hygiene in Krankenhäusern und anderen medizinischen Einrichtungen. Im Rahmen von Anhörungsverfahren kommentiert das BfArM Empfehlungen der KRINKO und empfiehlt seinerseits Ergänzungen im Hinblick auf regulatorische Aspekte sowie aus Zulassungssicht.
