Nachträgliche Änderungen einer klinischen Prüfung
Klinische Prüfungen erfahren nach der Genehmigung üblicherweise noch zahlreiche Änderungen. Diese Änderungen können die Durchführung, den Aufbau, die Methodik, das Prüf- oder das Hilfspräparat, den Prüfer oder die Prüfstelle betreffen.
Da für die einzelnen Arten der nachträglichen Änderungen unterschiedliche Regeln gelten, ist eine Unterscheidung wichtig. In der derzeit gültigen Publikation der CTCAG zu Fragen und Antworten der Verordnung (EU)536/2024 (Q&A Version 7.1, March 2025) findet sich in Anhang IV eine Tabelle, die Beispiele für wesentliche (SM, substantial modifications) und nicht-wesentliche Änderungen (NSM, non-substantial modifications) sowie Änderungen nach Verordnung (EU) 536/2014 Artikel 81 (9) (81.9 NSM) aufführt. Diese Tabelle erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit, ist aber hilfreich bei der Einordnung.
1. Wesentliche Änderungen (substantial modifications, SM)
Sofern diese Änderungen wesentliche Auswirkungen auf die Sicherheit oder Rechte der Prüfungsteilnehmer oder auf die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten haben, müssen sie genehmigt werden in einem Verfahren, das dem initialen Genehmigungsverfahren ähnlich ist (Kapitel III der Verordnung (EU) 536/2014). Zu diesen sogenannten „wesentlichen Änderungen“ (substantial modifications) gehört auch das Hinzufügen einer Prüfstelle oder die Änderung eines Hauptprüfers an einer Prüfstelle.
Der Sponsor muss wesentliche Änderungen inhaltlich und wissenschaftlich begründen, Angaben wie „zur Klarstellung“ („clarification“) oder „von Behörde gefordert“ (upon request of…“) allein reichen nicht aus. In den Unterlagen müssen die geänderten Formulierungen im Korrekturmodus erkennbar gemacht werden. Zudem müssen die Unterlagen in einer Reinversion vorgelegt werden, die genehmigt werden soll.
Ein Antrag auf Genehmigung einer wesentlichen Änderung kann nur gestellt werden, sofern die entsprechende Studie schon genehmigt ist bzw. keine andere wesentliche Änderung mehr das Bewertungsverfahren durchläuft.
Sollte aus einem dringendem Grund eine wesentliche Änderung nötig werden zu einem Zeitpunkt, an dem noch ein Bewertungsverfahren einer vorherigen wesentlichen Änderung läuft, so hat der Sponsor die Möglichkeit, den bereits laufenden Antrag auf Genehmigung einer wesentlichen Änderung zurückzuziehen. Dies ermöglicht dem Sponsor ein zeitnahes Einreichen einer überarbeiteten wesentlichen Änderung.
Sollten die Änderungen so weitverbreitet oder weitreichend sein, dass sie eine völlig neue Fassung der Unterlagen rechtfertigen, so sollten die Änderungen der Unterlagen in einer zusätzlichen Tabelle aufgeführt werden, wobei identische Änderungen zusammengefasst werden können. Die neue Fassung der Unterlagen wird durch ein neues Datum und eine neue Versionsnummer gekennzeichnet.
Den Sponsoren wird dringend empfohlen, während einer laufenden Bewertung (initial, wesentliche Änderung, Hinzufügung eines neuen betroffenen Mitgliedstaats) keine nicht-wesentlichen Änderungen in der Phase der Nachfrage nach zusätzlichen Information (RFI, request for information) nachzureichen, es sei denn, sie sind als Teil der RFI-Antwort erforderlich.
Details zu den Antragsunterlagen für wesentliche Änderungen finden sich in Anhang II der Verordnung (EU) 536/2014.
2. Nicht-wesentliche Änderungen (non-substantial modifications)
2.1 Nicht-wesentliche Änderung nach Artikel 81 (9) (81.9 NSM)
Neben den wesentlichen Änderungen gibt es auch solche Änderungen, die nicht „wesentlich“ im Sinne der Definition sind, aber für die Überwachung der klinischen Prüfung durch die betroffenen Mitgliedstaaten relevant sind. Diese Änderungen werden „Artikel 81 (9)“-Änderungen genannt, entsprechend der Fundstelle in der Verordnung (EU) 536/2014 Artikel 81 (9)(LINK) und sollten laufend in CTIS aktualisiert werden.
So ist z. B eine geänderte Prüferinformation (IB), die die jährliche Aktualisierung durchlaufen hat, ohne Änderungen in Bezug auf die Sicherheit, Wirksamkeit oder die Nutzen-Risiko-Bewertung, eine sogenannte „Artikel 81 (9)“-Änderung. Diese Änderung ist relevant für die Überwachung der klinischen Prüfung und kann laufend eingereicht werden.
Eine nicht-wesentliche Änderung nach Verordnung (EU) 536/2014 Artikel 81 (9) darf nur als solche eingereicht werden, wenn sie keine zusätzlichen Änderungen nach sich zieht, die als wesentliche Änderungen (SM) anzusehen sind. Kommen mehrere verschiedene Änderungen nach Artikel 81 (9) zusammen, so kann sich die Kombination durchaus zu einer wesentlichen Änderung entwickeln, die dann als solche einzureichen ist.
2.2 Nicht-wesentliche Änderung (NSM)
Letztlich gibt es noch sogenannte „nicht-wesentliche Änderungen“ (non-substantial modifications, (NSM)). Diese haben weder einen Einfluss auf die Sicherheit oder Rechte der Prüfungsteilnehmer oder auf die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der Daten noch sind sie relevant für die Überwachung der klinischen Prüfung. Nicht-wesentliche Änderungen (z. B. Korrektur von Schreibfehlern und andere verwaltungstechnische Änderungen, die sich nicht auf den Inhalt und die Bedeutung der Informationen auswirken) sollten immer im Rahmen der nächsten wesentlichen Änderung, die den jeweiligen Part betrifft, vorgenommen werden. Nicht-wesentliche Änderungen müssen im Anschreiben zum Antrag der wesentlichen Änderung aufgelistet werden.
3. Klassifizierung von Änderungen in Bezug auf die pharmazeutische Qualität der Prüfpräparate
Für die pharmazeutische Qualität findet sich eine Klassifizierung der Änderungen in den Guidelines zur pharmazeutischen Qualität der Prüfpräparate:
sowie der