Ergebnisprotokoll der 58. Routinesitzung am 20. Juni 2006
05.07.2006
Ort
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn
Vor Eintritt in die Tagesordnung
Der Vorsitzende begrüßt die Teilnehmer und weist darauf hin, dass der Teilnehmerkreis aufgrund der Änderung der Allgemeinen Verwaltungsvorschrift zur Beobachtung, Sammlung und Auswertung von Arzneimittelrisiken (Stufenplan) vom 9.2.05 um einen Vertreter der Pharmakovigilanzzentren erweitert wurde. Das Protokoll werde den Teilnehmenden vor der Veröffentlichung zur Zustimmung übersandt.
TOP 1 Genehmigung der Tagesordnung für die 58. Routinesitzung
Die vorliegende Tagesordnung findet ohne Änderung Zustimmung.
TOP 2 Sachstandsberichte über eingegangene Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen
- Bericht des BfArM
Das BfArM gibt den Sachstandbericht über die eingegangenen Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen für das Jahr 2005 sowie für die ersten vier Monate des Jahres 2006. Die Absolutzahlen sind gegenüber dem letzten Bericht kaum verändert. Die meisten Meldungen gingen wieder von der pharmazeutischen Industrie sowie Arzneimittelkommissionen ein. Insgesamt 44% der Eingänge wurden elektronisch übermittelt. Etwa die Hälfte der Meldungen betreffen Ergänzungen zur Initialmeldung.
- Bericht des PEI
Das PEI stellt die aktuelle Entwicklung der eingegangenen Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu Humanarzneimitteln aus seinem Geschäftsbereich dar. Spitzenreiter sind nach wie vor Berichte über UAW nach Anwendung von Impfstoffen. Insgesamt ist ein leichter Anstieg der Melderate zu verzeichnen. 60% der Berichte wurden elektronisch, und zwar überwiegend von den pharmazeutischen Unternehmern, übermittelt. Die Berichtszahlen zu Veterinärimpfstoffen werden vorgestellt. Insgesamt unterliegen sie großen Schwankungen. Gegenüber dem Vorjahr gibt es qualitativ kaum Veränderungen.
- Bericht des BVL
Das BVL stellt die Entwicklung der eingegangenen Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Veterinärbereich für 2005 dar. Aus der neu konzipierten Datenbank werden für 2006 nur die direkt gemeldeten schwerwiegenden Fälle berichtet. Die meisten Meldungen betrafen Antiparasitika. Ein großer Teil galt anaphylaktische Reaktionen. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen beim Menschen traten nach akzidenteller Exposition mit nachfolgenden lokalen Reaktionen in wenigen Fällen auf. In einem Fall von Ökotoxizität, der bei den Tierarzneimitteln definitionsgemäß zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen zählt, waren Maßnahmen der zuständigen Landesbehörde erforderlich.
TOP 3 Verfahren zur Abwehr von Gefahren durch Arzneimittel und Informationsaustausch über Maßnahmen
TOP 3.1 Europäische Risikobewertungsverfahren
TOP 3.1.1 Elidel/Protopic (Lymphome): Kommissionsentscheidung(en)
Das BfArM trägt die Diskussion zu den Kommissionsentscheidungen vom 29.5.06 und vom 12.6.06 zu Pimecrolimus und Tacrolimus vor. Für diese Wirkstoffe, die zur Behandlung der atopischen Dermatitis angewendet werden, waren aufgrund von Einzelfallberichten über Malignome und aufgrund ihres Wirkmechanismus Risikobewertungsverfahren in der Europäischen Union eingeleitet worden. Durch die Kommissionsentscheidung wurde die Indikation für Pimecrolimus dahingehend eingeschränkt, dass eine Anwendung nur dann erfolgen soll, wenn eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden nicht angebracht oder möglich ist bzw. wenn die Patienten darauf nicht ansprechen. Für Tacrolimus gelten bereits ähnliche Indikationseinschränkungen. Kinder unter 2 Jahren sind von der Behandlung mit Pimecrolimus oder Tacrolimus ausgeschlossen. Ergänzungen der Abschnitte 4.2., 4.4. und 4.8 der Fachinformationen wurden im Hinblick auf das nicht auszuschließende Malignomrisiko vorgenommen. Die pharmazeutischen Unternehmer wurden verpflichtet, weitere Daten zur Langzeitsicherheit der Wirkstoffe zu erheben und in regelmäßigen Abständen vorzulegen.
TOP 3.1.2 Sertindol (Neubewertung): Wiederverfügbarkeit am Markt mit Auflagen
Das BfArM berichtet, dass Sertindol nach der Kommissionsentscheidung vom Dezember 2005 mit bestimmten Auflagen wieder am Markt verfügbar ist. Es kann verordnet werden, wenn mindestens ein anderes Antipsychotikum nicht vertragen wurde, sowie wenn vor und während der Behandlung regelmäßig EKG-Kontrollen durchgeführt werden. Ab einem bestimmten Schwellenwert der QT-Intervallerhöhung muss die Behandlung abgebrochen werden. Zu Einführungsbeginn mussten die behandelnden Ärzte über die Sicherheitsaspekte informiert werden. Der pharmazeutische Unternehmer hatte dem BfArM sämtliche Werbe- und Lehrmaterialien vorzulegen. Zur Umsetzung der Kommissionsentscheidung wurde vom BfArM ein Stufenplanbescheid versandt.
In der Diskussion wurden die rechtlichen Grundlagen zur Beurteilung von Werbe- und Lehrmaterialien, in diesem Fall durch das BfArM, angesprochen und die weitere Zusammenarbeit zwischen Bund und Ländern in dieser Frage vereinbart.
TOP 3.1.3 Tibolon (Schlaganfall): LIFT-Studie
Das BfArM stellt die Ergebnisse einer Studie zu Tibolon (LIFT-Studie) vor. Der Wirkstoff ist in Deutschland mit einer Tagesdosis von 2,5 mg zur Behandlung von Wechseljahresbeschwerden zugelassen. Das Ziel der Studie war der Nachweis der Wirksamkeit zur Behandlung einer Osteoporose. Die LIFT-Studie wurde 2/2006 vorzeitig abgebrochen, da sich zeigte, dass die Behandlung mit Tibolon im Vergleich zur Placebobehandlung zwar das Risiko für Wirbelkörperfrakturen halbierte, auf der anderen Seite aber mit einem ca. 2,5fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden war. In der LIFT-Studie war allerdings das absolute Risiko für einen Schlaganfall im Mittel für Frauen höher, die älter waren als diejenigen, die üblicherweise mit Tibolon bei Wechseljahresbeschwerden behandelt werden. Das in der LIFT-Studie erkannte erhöhte Schlaganfallrisiko wurde jedoch bei der halben Dosierung gegenüber der aktuell zugelassenen beobachtet. Ein Risiko im zugelassenen Anwendungsgebiet lässt sich somit nur indirekt aus diesen Daten herleiten. Obwohl die Daten der LIFT-Studie noch vorläufig sind, werden die Produktinformationen des betroffenen Arzneimittels außerhalb eines formalen Verfahrens zur Zeit aktualisiert.
TOP 3.1.4 Aprotinin (Nierenfunktionsänderungen): Änderung der Produktinformationen
Das BfArM berichtet über die Ergebnisse einer von Mangano et al. veröffentlichten Studie zu Aprotinin, das zur Verminderung von Blutverlust bei By-pass-Operationen angewendet wird. Es handelt sich um eine prospektive Beobachtungsstudie, an der 69 Zentren auf verschiedenen Kontinenten beteiligt waren (in Deutschland 58.000 Patienten). Die Endpunkte der Studie waren renale, kardiale und cerebrovaskuläre Ereignisse. Eine Risikoerhöhung war in der Aprotinin-Gruppe für Nierenfunktionsänderungen erkennbar. Vom BfArM wurden Vorschläge zur Änderung der Produktinformationen in die Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe des CHMP eingebracht. Der betroffene pharmazeutische Unternehmer ist bereit, die vorgeschlagenen Änderungen in die Abschnitte „Indikation“, „Warnhinweise“ und „Nebenwirkungen“ aufzunehmen.
TOP 3.2 Nationale Stufenplanverfahren
- Fenofibrat: Daten zur Wirksamkeit (FIELD-Studie)
Das BfArM stellt dar, welche Aktivitäten sich aus der Auswertung der Ergebnisse aus einer Wirksamkeitsstudie zu Fenofibrat (FIELD-Studie) ergaben. Die Studie kam zu dem Ergebnis, dass eine Langzeitbehandlung mit Fenofibrat mit einem nicht-signifkant erhöhten Mortalitätsrisiko von Typ-2-Diabetikern verbunden ist. Auf Anregung des BfArM wurde darauf hin in der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe des CHMP eine Bewertung der Stoffklasse der Fibrate initiiert. Der Zulassungsinhaber für Fenofibrat (für das das BfArM die Berichterstatter-Funktion übernommen hat) hat einen Risikominimierungsplan vorgeschlagen, der noch bewertet werden muss.
- Beta-Carotin-haltige Arzneimittel zur innerlichen Anwendung: Bescheid zu Raucherwarnhinweisen
Das BfArM berichtet über den Stufenplanbescheid zu Beta-Carotin-haltigen Arzneimitteln. Beta-Carotin wird u.a. zur Vorbeugung von Vitaminmangel, zur Unterstützung der Hautfunktion, zur Vorbeugung von Nachtblindheit oder als Hilfsstoff eingesetzt. Das Stufenplanverfahren basierte auf Daten aus zwei großen klinischen Studien mit insgesamt ca. 48.000 Probanden, die über viele Jahre mindestens 20 mg Beta-Carotin täglich einnahmen. Beide Studien kamen im Ergebnis zu einer deutlich erhöhten Inzidenz für Lungenkrebs und einer erhöhten Gesamtmortalität. Im Bescheid vom Dezember 2005 ordnete das BfArM für starke Raucher (20 oder mehr Zigaretten/Tag) eine Gegenanzeige bei einer maximalen Dosis von mehr als 20 mg/Tag als Wirkstoff, einen Warnhinweis bei einer Dosis zwischen 2 und 20 mg/Tag als Wirkstoff und ein Verbot als Hilfsstoff bei einer Dosis von mehr als 2 mg/Tag an. Die für Nahrungsergänzungsmittel zuständige Behörde hat die Unterlagen mit Bewertung und Begründung zur Kenntnis erhalten.
- Ausschluss von Blutspendern: Abschluss des Stufenplanverfahrens
Das PEI informiert darüber, dass ein Stufenplanverfahren zum Ausschluss bestimmter Risikogruppen vom Blutspenden nach neuen Risikoberechnungen ohne Maßnahmen abgeschlossen werden konnte.
TOP 4 Regularien und organisatorische Angelegenheiten
TOP 4.1 Pharmakovigilanz-Inspektionen
- Erfahrungsbericht des BfArM
Das BfArM stellt seine Erfahrungen mit den ersten Pharmakovigilanz-Inspektionen nach § 63b Abs. 5a und § 64 AMG dar. Für das Vorgehen wurde der Entwurf zur „Guideline on Monitoring of Compliance with Pharmacovigilance Regulatory Obligations and Pharmakovigilance Inspections" herangezogen. Bei drei pharmazeutischen Unternehmen in Deutschland wurden der Aufbau und die Funktion der Pharmakovigilanzsysteme in Zusammenarbeit mit den zuständigen Landesbehörden geprüft. Dazu gehörten die Kontrolle der Einhaltung von Meldefristen bei UAW-Berichten und PSURs, die Rückverfolgbarkeit und Dokumentation von sicherheitsrelevanten Informationen/Daten sowie die Einsicht in den Maßnahmenplan und vorgesehenen Informationsfluss/ -zeitpunkt bei eventuellen Qualitäts- oder Sicherheitsmängeln.
- Geplante Inspektionen des PEI zu Faktor VIII-Produkten (mit EMEA)
Das PEI sieht die Notwendigkeit, in nächster Zeit Pharmakovigilanz-Inspektionen zu Faktor VIII-Produkten bei verschiedenen Zulassungsinhabern in Zusammenarbeit mit der EMEA durchzuführen.
TOP 4.2 Arzneimittelanwendung in der Schwangerschaft
Das BfArM informiert über die EU -Leitlinie zu Risiken nach Arzneimittelexposition während der Schwangerschaft (Guideline on the Exposure to Medicinal Products during Pregnancy – Need for Post-Authorisation Data) aus dem Jahr 2005. Die Datenerhebung nach der Zulassung muss erfolgen für Arzneimittel mit lebenswichtiger Indikation, hoher Anwendungshäufigkeit, bekannten Risiken für das Kind im Mutterleib oder unbekannten Wirkmechanismen. Die Verpflichtungen für den pharmazeutischen Unternehmer, welche Daten in welcher Form und auf welchem Weg zu melden sind, sind für Deutschland im § 63b AMG sowie in der 4. Bekanntmachung dazu aufgeführt. Die Überwachungsbehörden erwarten, dass der jeweilige pharmazeutische Unternehmer aktiv den Ausgang einer Schwangerschaft unter den o.g. Arzneimittelgruppen über einen möglichst langen, im Einzelfall zu definierenden Zeitraum, nachverfolgt.In der Diskussion wurde deutlich, dass eine Verbesserung der Datenverfügbarkeit wünschenswert ist, es in der Praxis jedoch verschiedene Einschränkungen aus ethischen, regulatorischen und organisatorischen Gründen gibt. Für die Verbesserung der Datenqualität müssten ausgebildete Fachärzte zur Verfügung stehen. Es wurde darauf hingewiesen, dass durch die Leitlinie die Aufmerksamkeit zur Nachverfolgung von Schwangerschaften mit bestimmten Arzneimittelexpositionen erhöht worden ist. Inwieweit sich für die Zukunft daraus eine verbesserte Datenqualität ergibt, soll von den Stufenplanbeteiligten beobachtet werden.
TOP 4.3 Pharmakovigilanz- und Risikomanagement-Systeme (Erfahrungsbericht BfArM)
Das BfArM erläutert die Anforderungen an die für den Zulassungsantrag notwendige Beschreibung des firmenspezifischen Pharmakovigilanzsystems, die seit In-Kraft-Treten der 14. AMG -Novelle ohne zeitlichen Aufschub erforderlich ist. Es wird darauf hingewiesen, dass Beschreibungen, die nicht der Leitlinie (siehe TOP 4.1.1) entsprechen (wie z.B. lediglich die Erläuterung des Risikomanagementsystems), nachgebessert werden müssen. Weiterhin legt das BfArM dar, welchen Inhalt im Unterschied dazu das arzneimittelbezogene Risikomanagementsystem hat. Hierbei geht es darum, schon in der Zulassungsphase bereits identifizierte oder zu vermutende Risiken detailliert und in strukturierter Form zu beschreiben und frühzeitig Vorschläge zur Risikominimierung bei der Arzneimittelanwendung zu machen. Darunter fallen die Beschreibung der inhaltlichen und zeitlichen Planungen für weitere Datenerhebungen, Optionen für Änderungen in den Produktinformationen, die Kommunikation der Risiken gegenüber der Fachöffentlichkeit und gegenüber den Anwendern. Für bereits im Verkehr befindliche Arzneimittel können ebenfalls Risikomanagementpläne aufgelegt oder angeordnet werden.
TOP 4.4 Dear-Doctor-Letter und Rote-Hand-Brief (Diskussion der Guideline zum Dear-Healthcare-Professional-Letter des Volume 9a)
Zu der im Entwurf vorliegenden EU -Leitlinie über direkte Risikoinformationen an die Heilberufe (Guideline on the Handling of Direct Healthcare Professional Communications on the Safe and Effective Use of Medicinal Products for Human Use) fand ein erster Informationsaustausch statt. Angesprochen wurden mögliche zusätzliche Informationswege und eine möglicherweise zu erwartende Zunahme der Anlässe. Das BfArM teilt mit, dass nach den Erfahrungen der letzten Jahre die DHCP-Letter vor allem in den Gremien der europäischen Arzneimittelbehörde EMEA initiiert wurden, so dass sich durch die zur Harmonisierung der Praktiken in der EU gedachte Richtlinie in Deutschland möglicherweise wenig ändern wird. Es wird darauf hingewiesen, dass die Übernahme der Verteilung durch Behörden zwar bedacht wurde, zurzeit aus technischen oder Kostengründen aber nicht möglich ist. Es wurde angemerkt, dass die Effektivität von DHCP-Lettern schwer zu beurteilen sei und im Einzelfall unwirksam gewesen sei.
TOP 5 Andere Themen zur Arzneimittelsicherheit
- Illegaler Arzneimittelhandel: Informationswege, Zuständigkeiten
Das BfArM beschreibt als Praktiken des illegalen Handels mit Arzneimitteln den Handel mit gefälschten Produkten zum Zweck des off-label-use, den Vertrieb ausländischer, gefälschter Ware mit Hilfe des Internets und die Verteilung gefälschter Ware über legale Wege. Das BfArM weist darauf hin, dass im letzten Fall der pharmazeutische Unternehmer verpflichtet ist, bekannt gewordene Fälschungen den zuständigen Landesbehörden zu melden. Über die zurzeit im Entwurf vorliegende Betriebsverordnung für pharmazeutische Unternehmer und Arzneimittel- und Wirkstoffhersteller werden auf Länderseite Verbesserungen des Informationsflusses erwartet. Es existieren derzeit noch keine klaren Informationswege zur Meldung an BfArM, PEI oder BVL. Das BfArM fordert die Beteiligten auf, die zuständigen Bundesoberbehörden möglichst umgehend von jeder Fälschung in Kenntnis zu setzen, um einen Gleichstand der Information in der Bundesrepublik zu erreichen und um die Meldungen an die EU -Behörden weiterleiten zu können.
- Monoklonale Antikörper: klinische Prüfungen Phase I, GCP/GMP-Inspektionen
Das PEI erläutert, dass die klinischen Prüfungen der Phase I mit dem monoklonalen Antikörper TGN 1412 nach den vorgegebenen Anweisungen korrekt ausgeführt worden seien. Die Prüfungen durch die Behörden sind nun abgeschlossen. Mit den inhaltlichen Aspekten ist eine Expertengruppe befasst. Aus wissenschaftlicher Sicht gibt es erste Erklärungen für das Auftreten der Schädigungen. Zurzeit wird davon ausgegangen, dass die Dosierungen trotz der korrekt verwendeten Berechnungsformel zu hoch waren.
- Pandemieplan für Impfstoffe und Pharmakovigilanz-Maßnahmen
Das PEI und das BfArM informieren darüber, dass sie beabsichtigen, als Teil des Pandemieplans bei der Risikoerfassung von im Pandemiefall einzusetzenden Arzneimitteln zusammenzuarbeiten, und dass für diesen Fall ein vereinfachtes Meldesystem für UAW geplant ist.
TOP 6 Verschiedenes
Die nächste Routinesitzung wird für den 21. November 2006 angekündigt.
Der Vorsitzende
Dr. Ulrich Hagemann
Birgit Folgmann