Ort Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn

TOP 1 Genehmigung der Tagesordnung für die 60. Routinesitzung

Die vorliegende, um den TOP 3.2.2. ergänzte, Tagesordnung wird angenommen.

TOP 2 Sachstandsberichte über eingegangene Meldungen zu unerwünschten
Arzneimittelwirkungen

1. Bericht des BfArM
   Das BfArM gibt einen Sachstandbericht über die eingegangenen Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen für das Jahr 2006 und die ersten beiden Monate aus 2007. Die Zahlen weisen weiterhin eine leicht steigende Tendenz auf. Von pharmazeutischen Unternehmern gingen 2006 rund 30.000 Meldungen ein; die übrigen kamen vorwiegend von den Arzneimittelkommissionen (vor allem der AK der Ärzte und mit steigendem Anteil der AK der Apotheker). Zugenommen haben die Nebenwirkungsmeldungen aus Krankenhausstudien und aus der wissenschaftlichen Literatur. In 2006 wurden durchschnittlich etwa 62 % der Meldungen elektronisch übermittelt; für 2007 liegt der Anteil schon bei 88%, sodass ein Anteil von deutlich mehr als 90 % für das gesamte Jahr erwartet werden kann.
   
   
   Sachstand über eingegangene Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen PDF, 160KB, Datei ist nicht barrierefrei
   
   
2. Bericht des PEI
   Im Zuständigkeitsbereich des PEI für Humanarzneimittel gibt es auch im Jahr 2006 bei der Anwendung von Impfstoffen und von monoklonalen Antikörpern jeweils die höchsten Berichtszahlen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Bezüglich der UAW-Meldungen zu zellulären Blutprodukten ist ein Anstieg zu verzeichnen. Die Meldungen aus klinischen Prüfungen machen insgesamt etwa ein Fünftel aus. Der Anteil der elektronisch übermittelten Berichte ist sehr hoch.
   Zu Veterinärimpfstoffen werden die Berichtszahlen des PEI bis Mitte März 2007 vorgestellt. Nach der Tierimpfstoffverordnung (Verordnung über Sera, Impfstoffe und Antigene nach dem Tierseuchengesetz vom 24.10.06, BGBl 2006, 2355) sind seit November 2006 ebenso periodische Sicherheitsberichte zu erstellen. Entsprechend werden die periodischen Jahresmeldungen in der bisherigen Form nicht mehr abgefragt. Die Zahl der Meldungen, die von Tierbesitzern eingehen, ist angestiegen. Allergische Reaktionen als UAW sind je nach Spezies unterschiedlich. Die vorgestellten Daten sind vorläufig, da sich die Datenbank noch im Testbetrieb befindet.
   Auf der nächsten Routinesitzung soll über erste Erfahrungen des PEI mit der Zurverfügungstellung aller Berichte über Impfnebenwirkungen für die Öffentlichkeit berichtet werden.
   
   
   Unerwünschte Arzneimittelwirkungen - Bericht März 2007 PDF, 151KB, Datei ist nicht barrierefrei
   
   
   Statistik der dem PEI gemeldeten Fälle zum Verdacht auf unerwünschte Wirkungen nach der Applikation immunologischer Arzneimittel beim Tier bis zum 15.03.2007 PDF, 889KB, Datei ist nicht barrierefrei
   
   
3. Bericht des BVL
   Das BVL stellt die zahlenmäßige Entwicklung der eingegangenen Meldungen über unerwünschte Wirkungen von Tierarzneimitteln für 2006 dar. 28% der Fälle betrafen „extra label use“, d.h. nicht zulassungsgemäße Anwendung von Tierarzneimitteln bei sogenannten „minor species “ (Tierarten, die in relativ geringer Zahl gehalten werden und für die zugelassene Arzneimittel nicht verfügbar sind). Die seit der 59. Routinesitzung neu berichteten unerwünschten Wirkungen von Tierarzneimitteln beim Menschen sind in den Folien im Fettdruck hervorgehoben. Zur Verhinderung von UAW (bei Mensch und Tier) mit Permethrin-haltigen Arzneimitteln sollen neben den bereits eingeführten Warnhinweisen weitere Aufklärungsmaßnahmen erfolgen.
   
   
   UAW-Meldungen zu Tierarzneimitteln in Deutschland 2006 PDF, 256KB, Datei ist nicht barrierefrei

TOP 3 Verfahren zur Abwehr von Gefahren durch Arzneimittel und Informationsaustausch über Maßnahmen

TOP 3.1 Risikobewertungsverfahren im CHMP und/oder in der PhVWP

1. Piroxicam: Stand des Risikobewertungsverfahrens nach Art. 31 RL 2001/83/ EC
   Das BfArM trägt zum Risikobewertungsverfahren zu Piroxicam nach Art. 31 der Richtlinie 2001/83 vor, welches wegen eines nach Bewertungen der Pharmakovigilanzarbeitsgruppe (PhVWP) des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) im Vergleich zu anderen konventionellen NSAIDs ungünstigen Nutzen-Schaden-Verhältnisses eingeleitet wurde. Rapporteure sind Italien und Spanien. Bewertet wird vor allem das gastrointestinale Risiko und das Risiko für schwere Hautreaktionen. Die pharmazeutischen Unternehmer wurden im März 2007 um detailliertere Stellungnahmen zu weiteren Fragen, u.a. die vorliegenden Studienergebnisse betreffend, gebeten. Mit einer Opinion des CHMP sei voraussichtlich Mitte des Jahres zu rechnen.
   
   
2. NSAIDs: Umsetzung des CHMP-Gutachtens nach Art. 5 Abs. 3 VO 726/2004
   Das BfArM berichtet, dass die Änderungen in den informativen Texten zu kardiovaskulären und gastrointestinalen Risiken und schwerwiegenden Hautreaktionen nahezu aller nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAIDs) in zuständigen wissenschaftlichen Gremien der europäischen Arzneimittelbehörde (CHMP, PhVWP, CMD-h) mit den pharmazeutischen Unternehmern und mit Patientenorganisationen diskutiert worden seien. In Deutschland sind rund 1200 Arzneimittel und etwa 400 pharmazeutische Unternehmer betroffen. Die Umsetzung soll über die Änderung der Mustertexte, so solche vorhanden sind, erfolgen. Die Verbände der pharmazeutischen Industrie sind angeschrieben worden, so dass auch die NSAIDs, für die keine Mustertexte existieren, dadurch in die Umsetzung einbezogen sind. Es ist vorgesehen, dass ab 31.8.07 nur noch NSAIDs mit neuen Produktinformationen vertrieben werden.
   
   
3. Gadoliniumhaltige MRT-Kontrastmittel: nephrogene systemische Fibrose, Rote-Hand-Brief
   Das BfArM berichtet über das Krankheitsbild der nephrogenen systemischen Fibrose (NSF), die mit der Anwendung einiger gadoliniumhaltiger Kontrastmittel wie Omniscan zur Magnetresonanztomographie (MRT) in Verbindung gebracht wird. Beobachtet wurde sie ausschließlich bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz. Es handelt sich um eine Hautverdickung mit einer vermehrten Zahl fibroblastenähnlicher Zellen. Auch innere Organe können betroffen sein. Die Erkrankung kann zu schweren Bewegungseinschränkungen führen und in seltenen Fällen letal verlaufen. Mehr als 90 % der Fälle sind zu Omniscan berichtet worden. Von der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) ist die Empfehlung ausgesprochen worden, Omniscan bei schweren Nierenfunktionsstörungen nicht anzuwenden (Kontraindikation) und bezüglich mittelschwerer Nierenfunktionsstörungen einen Warnhinweis vorzusehen. Die NSF soll als unerwünschte Arzneimittelwirkung genannt werden. Je nach Anzahl der Nebenwirkungsmeldungen wird dies bei den anderen Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln ebenfalls für erforderlich gehalten.
   
   
   Gadolinium-haltige Kontrastmittel und Nephrogene Systemische Fibrose PDF, 107KB, Datei ist nicht barrierefrei
   
   
4. Rosiglitazon: Risiko von Knochenfrakturen, Rote-Hand-Brief
   Das BfArM stellt die Ergebnisse einer Langzeitstudie an Diabetikern mit Rosiglitazon (ADOPT-Studie) dar. Es zeigte sich ausschließlich bei Frauen ein erhöhtes Risiko für Frakturen an Oberarmen, Händen und Füßen, dessen Ursache noch nicht vollständig geklärt ist. Ähnliche Ergebnisse wurden auch für Pioglitazon gefunden. Zur Zeit findet bei der europäischen Arzneimittelagentur eine Neubewertung der Risiken der Glitazone bei Langzeitanwendung durch Frauen statt. Es wurden in die Produktinformationen neue Warnhinweise aufgenommen und Rote-Hand-Briefe an die Ärzte versandt. Weitere Untersuchungen zur Aufklärung des Mechanismus sind initiiert.
   
   
   Glitazone (PPARγ)-Agonisten–Frakturrisiko PDF, 120KB, Datei ist nicht barrierefrei
   
   
5. Alpha-Rezeptoren-Blocker: Intraoperative Floppy Iris Syndrom (IFIS)
   Das BfArM berichtet über das Floppy Iris Syndrom (IFIS), das bei Katarakt-Operationen auftreten kann, wenn Patienten Tamsulosin oder einen anderen Alpha1-Rezeptor-Antagonisten einnehmen. Die Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) hat Textvorschläge für einen Warnhinweis zur Ergänzung der Produktinformationen für Tamsulosin und andere Alpha1-Rezeptor-Antagonisten erarbeitet, die nun vom BfArM umgesetzt werden.
   
   
   Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten und Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS) PDF, 182KB, Datei ist nicht barrierefrei
   
   
6. Epoetine: Studienergebnisse zu kardiovaskulären Risiken und zum Nutzen bei Tumorpatienten
   Das BfArM gibt einen Überblick über die jüngsten Veröffentlichungen zu rekombinanten Erythropoetinen, die zur Behandlung von Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz und zur Erhöhung der Wirksamkeit einer Chemotherapie bei Tumorpatienten zugelassen sind. Mehrere Studien hatten ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse bei Patienten mit renaler Anämie und Hinweise auf negative Effekte bei Tumorpatienten ergeben, wenn Ziel-Hb-Werte von 12 g/dl überschritten wurden. Dem Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) wurde ein zusammenfassender Bewertungsbericht vorgelegt. Empfehlungen für Dosierungen und für bestimmte Hämoglobinzielwerte wurden vorgeschlagen. Eine Harmonisierung und Aktualisierung der Produktinformationen ist vorgesehen. Spezielle Beratungsgremien (Onkologie, Nephrologie) bei der europäischen Arzneimittelagentur werden in die Beratungen zu Sicherheitsfragen einbezogen.
7. Pneumokokkenimpstoff: Bewertung schwerwiegender Lokalreaktionen
   Das PEI legt die Gründe, die bei Anwendung eines Pneumokokkenimpstoffes in den letzten Jahren zu teilweise schwerwiegenden Lokalreaktionen geführt haben könnten, dar. In Deutschland traten sie häufig im Zusammenhang mit Wiederholungsimpfungen auf. Ein möglicher Einfluss des leicht modifizierten Herstellungsverfahrens ist noch nicht abschließend geklärt. Die Problematik wird auf EU-Ebene diskutiert. Vermutlich wird nach Abschluß des Bewertungsverfahrens ein entsprechender Warnhinweis in die Fachinformation aufgenommen.
   

TOP 3.2 Nationale Risikobewertungsverfahren

1. Rückstellung von Blutspendern aus Chikungunya-Endemiegebieten, Stufenplan-Bescheid, veröffentlicht im Bundesanzeiger Jahrg. 59, Nr. 37 vom 22. Februar 2007
   Das PEI stellt dar, dass zum Stufenplanverfahren bezüglich der zweiwöchigen Rückstellung von Blutspendern aus Chikungunya-Endemiegebieten mit Datum vom 22.2.07 ein Bescheid ergangen ist.
   
   
2. Retardierte Opioide: Störung des Retardierungsmechanismus
   Das BfArM informiert über die Anhörung nach dem Stufenplan, Stufe I, für retardierte Oxycodon-haltige Generika. Die betroffenen pharmazeutischen Unternehmer sind aufgefordert, kurzfristig zu Untersuchungsergebnissen Stellung zu nehmen, die auf eine Beeinflussung der Retardformulierung durch Ethanol hinweisen.

TOP 4 Regularien und organisatorische Angelegenheiten

1. Volume 9a of the Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use; Veröffentlichung im Januar 2007
   Das BfArM gibt einen Überblick über die kürzlich veröffentlichte Neufassung des Volume 9a der „Rules of Governing Medicinal Products in the EU“, welches bestehende Regelungen zur Pharmakovigilanz zusammenfasst und konkret beschreibt. Es wendet sich an die pharmazeutischen Unternehmer und an die Zulassungs- bzw. Überwachungsbehörden. Verschiedene neue Richtlinien, so zur Pharmakovigilanz-Inspektion, zum Risk Management-System und zur Risikokommunikation sind darin eingearbeitet. Das Volume 9a wird auch von Vertretern der pharmazeutischen Industrie als hilfreich gewürdigt.
   
   
2. EU-Kommission: Vorhaben zur Stärkung der Pharmakovigilanz („Schärfere Überwachung der Arzneimittelsicherheit“), Pressemitteilung vom 26. Februar 2007
   Das BfArM berichtet über die politischen Absichten der EU-Kommission aufgrund der Auswertung des sog. „Fraunhofer-Berichts“ von 2005, in dem die Frage untersucht wurde, ob sich das bestehende Pharmakovigilanzsystem in der EU bewährt hat und die sichere Anwendung von Arzneimitteln in Europa gewährleistet werden kann. Das Pharmakovigilanzsystem soll gestärkt werden, indem z.B. das Meldesystem für Arzneimittelrisiken optimiert wird, finanzielle Ressourcen für (auch längerfristige) Studien nach der Markteinführung bereitgestellt werden, indem Entscheidungsabläufe vereinfacht werden und dafür die pharmazeutische Gesetzgebung überarbeitet wird.
   
   
3. Verschreibungspflicht und illegales Inverkehrbringen von Arzneimitteln
   Das BMG erörtert mit den Vertretern der Landesgesundheitsbehörden, wie das Inverkehrbringen von Stoffen, die pharmakologisch wirksam, aber keine zugelassenen verkehrsfähigen Arzneimittel im Sinne des AMG sind, deren Bedenklichkeit vermutet oder aufgrund fehlender wissenschaftlicher Kenntnisse nicht ausgeschlossen werden kann, unterbunden und geahndet werden kann. Die Vertreter der Länder verweisen darauf, dass § 48 Abs. 2 Nr. 2 formal durchaus die Möglichkeit eröffne, solche Stoffe der Verschreibungspflicht zu unterstellen bzw. unterstellt zu lassen. Das BMG vertritt den Standpunkt, dass die Unterstellung unter die Verschreibungspflicht kein geeignetes Instrument sei, das illegale Inverkehrbringen derartiger Stoffe zu unterbinden. Eine Verschreibungspflicht sei nur sinnvoll, wenn zugelassene verkehrsfähige Arzneimittel zur Verfügung stehen, die tatsächlich verschrieben werden können. Ansonsten könne im Gegenteil der Eindruck erweckt werden, dass die der Verschreibungspflicht unterstellten illegalen Wirkstoffe als Arzneimittel legalisiert seien. Andere Regelungen des Arzneimittelgesetzes stünden zur Unterbindung des illegalen Inverkehrbringens zur Verfügung. Der Arzneimittelbegriff im Gesetzestext könne möglicherweise noch weiter spezifiziert werden.
   
   
4. Arzneimittelmissbrauch zu Dopingzwecken: Stand der gesetzlichen Regelungen und Einfluss auf die Verschreibungspflicht; neue Erkenntnisse aus dem Freizeitsport
   Das BMG erläutert den Stand und Inhalt des geplanten Antidopinggesetzes (Gesetz zur Verbesserung der Bekämpfung des Dopings im Sport). Das Bundeskabinett habe dem Gesetzentwurf, der Änderungen im Bundeskriminalamtgesetz und im Arzneimittelgesetz vorsieht, am 7.3.2007 zugestimmt; im Bundesrat solle er am 11.5.07 behandelt werden. Hervorgehoben wird das im Kabinettentwurf ergänzte Besitzverbot nicht geringer Mengen bestimmter zum Doping geeigneter Arzneimittel. Die Festlegung der Stoffe, deren Besitz unter Strafe gestellt werden soll, erfolge in einem Anhang zum Gesetz, die „nicht geringe“ Menge dieser Stoffe werde in einer Rechtsverordnung bestimmt. Die weiteren Änderungen werden teils kritisch beurteilt (Einführung einer Hinweispflicht in der Packungsbeilage für dopingrelevante Arzneimittel), aber ohne weitere Aussprache zur Kenntnis genommen.
   
   
5. Grundstoffüberwachungsgesetz: mögliche Ausnahmeregelungen für Aufsichtsbehörden
   Das Gesundheitsministerium Sachsen-Anhalt hatte um Prüfung gebeten, ob für Behörden eine Ausnahmegenehmigung von der Erlaubnispflicht für den Umgang mit Grundstoffen der Kategorie 1 nach der Verordnung (EG) 273/2004 vom 11.2.04 geschaffen werden kann. Das BMG erläutert in seiner Stellungnahme, dass die unterschiedlichen Rechtsformen der Prüfstellen im Arzneimittel- und Lebensmittelbereich jeweils Einzelfallprüfungen, ob es sich um eine Behörde handele, erforderlich machen würden, sodass bewusst von einer generellen Sondererlaubnis abgesehen wurde. Die Erlaubnisse könnten unbefristet erteilt werden.
   
   
6. Qualitätsnachweis bei Arzneimittel-ParallelimportenFür die Arzneimittelprüfstellen kann es sehr schwierig sein, die für die Untersuchung von Arzneimittelproben benötigten Unterlagen zu erhalten, wenn es sich um parallel importierte Arzneimittel handelt. In dem konkreten, von Sachsen-Anhalt vorgetragenen Fall hat das BfArM Unterstützung bei der Beschaffung der Unterlagen von der zuständigen Behörde im EU-Ausland zugesagt. Dabei sei der Zeitfaktor schwer kalkulierbar. Grundsätzlich ist der Ablauf in der „Bekanntmachung über den Nachweis der Qualitätsprüfung bei parallelimportierten Arzneimitteln vom 23.2.95“ (Bundesanzeiger 47 Nr. 46 vom 7.3.95, S. 2277) geregelt. Es wurde festgestellt, dass das Verfahren für die routinemäßigen Überwachungsaufgaben sehr kompliziert ist. Es wurde verabredet, dass Sachsen-Anhalt das BfArM über das Ergebnis der Beratung in der Expertenfachgruppe 08 vom 29.03.07, in der diese Regelungslücke auch thematisiert werden soll, informieren wird, um die endgültige Vorgehensweise zu besprechen.

TOP 5 Andere Themen zur Arzneimittelsicherheit

1. Qualitätsmängel bei der Herstellung/Verpackung eines monoklonalen Antikörpers
   Das PEI stellt dar, welche Maßnahmen ergriffen wurden, um die Sicherheit bei der Einnahme des monoklonaren Antikörpers Herceptin zu gewährleisten, von dem aufgrund eines Verpackungsfehlers zeitweise beschädigte Flaschen (ca. 1 von 1000) im Umlauf waren. Infektionen wegen mangelhafter Sterilität wurden nicht berichtet. Um die Versorgung mit dem Arzneimittel gewährleisten zu können, hatte der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) die Einzelfallprüfung durch eine visuelle Kontrolle der Flaschen vor der Anwendung (Lösung der Trockensubstanz) empfohlen. Es wurde ein Rote-Hand-Brief an die Ärzte und Apotheker versandt.

TOP 6 Verschiedenes

1. Versendung der Informationen an die Stufenplanbeteiligten zusätzlich als E-mail
   Die Informationen an die Stufenplanbeteiligten werden künftig zusätzlich in elektronischer Form versendet werden. Dabei wird pro Institution eine E-mail-Adresse angeschrieben. Der zu erstellende Stufenplanverteiler mit diesen E-mail-Adressen wird mit dem PEI und dem BVL abgestimmt.
   
   
2. Tamsulosin
   Die Aktualisierung der Produktinformation eines bestimmten Arzneimittels hinsichtlich Überempfindlichkeitsreaktionen befindet sich in der Umsetzungsphase, weil hier die Verlängerung der Zulassung ansteht. Aufgrund der Bewertung der Fallberichte waren keine Sofortmaßnahmen erforderlich.
   
   

3. Routinesitzung
   Die nächste Routinesitzung wird für Montag, den 19. November 2007, 10:00 Uhr angekündigt.

Der Vorsitzende

Dr. Ulrich Hagemann
Direktor und Professor

Protokoll

Birgit Folgmann
Wissenschaftliche Angestellte

Vorläufige Tagesordnung für die 60. Routinesitzung am 26.03.2007