Ergebnisprotokoll der 71. Routinesitzung am 23. November 2012
28.02.2013
Ort
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn
TOP 1 Genehmigung der Tagesordnung für die 71. Routinesitzung
Die Tagesordnung wird in der als Tischvorlage vorliegenden Form angenommen.
TOP 2 Sachstandsberichte über eingegangene Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW)
Bericht des BfArM
Das BfArM trägt den Sachstandsbericht über eingegangene Meldungen zu Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) aus seinem Geschäftsbereich für das erste Halbjahr 2012 vor. Der Hauptanteil der Meldungen ging wiederum von den pharmazeutischen Unternehmern ein. Die Eingänge umfassen Initial- oder Follow-up-Meldungen; zum Teil wird derselbe Fall aus verschiedenen Meldequellen mitgeteilt. Es ist zu erwarten, dass die in der Tendenz bereits steigende Anzahl von Fällen aus Nicht-EU-Staaten weiter zunehmen wird, da nach der Änderung des Arzneimittelgesetzes (AMG) nunmehr alle schwerwiegenden Nebenwirkungen aus Drittstaaten meldepflichtig sind.
Ergänzend trägt das BfArM vor, dass die von ihm seit Kurzem geförderten Pharmakovigilanzforschungsprojekte auf besonders vulnerable Personengruppen im Bereich der Neurologie und Psychiatrie (ADHS bei Kindern und Jugendlichen, Arzneimittelsicherheit bei der Behandlung von Demenzerkrankungen u.a.) ausgerichtet sind, wobei teilweise Primärdaten erhoben und teilweise Sekundärdaten ausgewertet werden. Außerdem wird von den bisher geförderten Pharmakovigilanzzentren - vor dem Hintergrund der für das BfArM erzielten Ergebnisse - das Institut für Embryonaltoxikologie in Berlin weiterhin finanziell unterstützt.
Berichte des PEI
- Humanarzneimittel (Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel)
Das PEI stellt den Sachstandsbericht über eingegangene Meldungen aus dem Bereich Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel vor. Es wurden überwiegend die meldepflichtigen schwerwiegenden UAW an das PEI weitergeleitet. Insgesamt wurden 8336 Fälle gemeldet, wobei der Hauptanteil der Meldungen wiederum im Bereich der monoklonalen Antikörper (mAB) lag. Zu neuartigen Therapien mit Stammzellen liegen erst sehr wenige Meldungen vor. Die Hauptmeldequelle waren wie bisher die pharmazeutischen Unternehmer.
- Immunologische Tierarzneimittel
Das PEI berichtet zum Sachstand der eingegangenen Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei immunologisch wirksamen Tierarzneimitteln. Wie in den Jahren zuvor wird der Großteil der UAW von pharmazeutischen Unternehmern mitgeteilt. Außer Berichten von Tierärzten sind solche von Landwirten zu verzeichnen, die ihre Tiere selbst impfen. Dabei wurden auch Fälle einer versehentlichen Selbstinjektion bekannt. Die Meldungen aus Staaten außerhalb der europäischen Union sind im Steigen begriffen. Nebenwirkungsmeldungen nach Impfungen gegen die Bovine Neonatale Panzytopenie (BNP) gingen im Jahr 2012 kaum noch ein. Der Impfstoff wird nicht mehr vermarktet.
- Humanarzneimittel (Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel)
- Bericht des BVL
Das BVL stellt die Zahlen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen beim Tier und beim Menschen als Anwender von Tierarzneimitteln aus seinem Zuständigkeitsbereich für die erste Hälfte des Jahres 2012 dar. Neben den Inlandsmeldungen (22 %) war eine höhere Anzahl von Meldungen aus dem Ausland (78%) eingegangen. Etwa ein Viertel der Inlandsmeldungen wurde von Tierärzten direkt an das BVL übermittelt. Aus den Arzneimittelgruppen der Antiparasitika und der Antiinfektiva wurden die meisten UAW gemeldet. Zu dem neuen Wirkstoff Tildipirosin gab es bei der Zieltierart Schwein schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Todesfälle. Der Arzneistoff wird deshalb zurzeit von der Europäischen Arzneimittelagentur EMA im Signal Detection System besonders intensiv beobachtet. Außer den Nebenwirkungen bei Tieren wurden Fälle von unerwünschten Arzneimittelwirkungen beim Menschen nach versehentlichem oder absichtlichem Kontakt mit Tierarzneimitteln gemeldet.
TOP 3 Verfahren zur Abwehr von Gefahren durch Arzneimittel und Informationsaustausch über Maßnahmen
- Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC); Aufgaben und Zusammenarbeit bei Risikobewertungsverfahren
Das BfArM gibt einen Überblick über die Aufgaben des seit Juli 2012 bestehenden Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (englisch: Pharmacovigilace Risk Assessment Committee, kurz PRAC), der entsprechend der Verordnung (EU) Nr. 1235/2010 des Europäischen Parlaments und des Rates bei der Europäischen Arzneimittelagentur EMA eingerichtet wurde. Aus Deutschland werden drei Mitglieder (einschl. Stellvertreter und Experte) in den monatlich für vier Tage tagenden Ausschuss entsandt.
Eine der Aufgaben des PRAC ist die wissenschaftliche Bewertung in den Risikoverfahren nach Art. 107 i oder Art. 31 der durch die Richtlinie 2010/84/ EU geänderten Richtlinie 2001/83/ EG bzw. nach Art. 20 der durch die Verordnung (EU) Nr. 1235/2010 geänderten Verordnung (EG) Nr. 726/2004. Dafür werden im PRAC Berichterstatter (Rapporteur und Co-Rapporteur) ernannt.
Die Empfehlungen des PRAC werden anschließend, wenn keine zentral zugelassenen Arzneimittel betroffen sind, zur Beschlussfassung an die Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentrale Verfahren im Bereich Humanarzneimittel (CMDh) weiter geleitet. Sind auch zentral zugelassene Arzneimittel betroffen, wird die Empfehlung des PRAC zur weiteren Beratung an den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) gegeben und die Beschlussfassung erfolgt anschließend durch die EU-Kommission. Letzteres gilt auch, wenn im CMDh keine Einstimmigkeit für die Empfehlungen des PRAC bestand.
Die Tagesordnung und die Beratungsergebnisse des PRAC werden monatlich auf der Webseite der EMA publiziert.
Codein, genetischer Polymorphismus, Verfahren nach Art. 31 RL 2010/84/EU, Bewertung im PRAC
Das BfArM stellt das erste Verfahren im neu gegründeten Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) vor. In dem im Oktober 2012 gestarteten Verfahren nach Art. 31 der durch die RL 2010/84/EU geänderten RL 2001/83/EG soll das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Anwendung von codeinhaltigen Arzneimitteln zur Schmerzbehandlung bei Kindern neu bewertet werden. Durch das körpereigene Enzym CYP2D6 erfolgt die Umwandlung des Wirkstoffs in Morphin. Genetische Varianten können bei einigen Patienten, sog. Schnellmetabolisierern, zu toxischen Wirkstoffspiegeln im Blut führen, welche u.a. Atemdepressionen verursachen können. Das BfArM hatte bereits im August 2012 mit einer Risikoinformation auf seiner Internetseite auf drei in den USA bekannt gewordene Todesfälle bei Kindern im Zusammenhang mit der Anwendung von codeinhaltigen Arzneimitteln hingewiesen und empfohlen, die Dosierung so gering wie möglich zu halten. Die noch zu erarbeitenden Empfehlungen des PRAC im europäischen Risikobewertungsverfahren werden der Koordinierungsgruppe CMDh zur Beschlussfassung zugeleitet werden. Die Umsetzung wird durch die zuständigen Behörden der EU-Mitgliedstaaten erfolgen.
- NSAIDs, kardiovaskuläre Risiken, Verfahren nach Art. 5(3) VO (EG) Nr. 726/2004 und für Diclofenac nach Art. 31 RL 2001/83/EG
Das BfArM berichtet zu den Risikobewertungen zur Arzneimittelgruppe der nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) zur systemischen Anwendung. Im Oktober 2011 war im CHMP ein Verfahren nach Art. 5(3) der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 gestartet worden, um das kardiovaskuläre Risiko der NSAIDs untereinander und im Vergleich zur Gruppe der COX 2-Inhibitoren zu ermitteln. In der Europäischen Union ist eine sehr hohe Zahl von Arzneimitteln dieser Wirkstoffgruppe zugelassen. Aus den vorliegenden Daten (u.a. Metaanalysen von klinischen Studien und Beobachtungsstudien und Ergebnissen des SOS-Projektes (Safety of non-steroidal anti-inflamatory drugs)) kann ein Anstieg thrombotischer Ereignisse bei der Anwendung von Naproxen und Ibuprofen nicht ausgeschlossen werden. Für Diclofenac weisen die Daten konsistent auf ein höheres kardiovaskuläres Risiko hin verglichen mit anderen NSAIDs und dieses scheint ähnlich der Größenordnung der COX 2-Inhibitoren zu sein. Deshalb wurde für diesen Wirkstoff im Oktober 2012 ein Verfahren nach Art. 31 der durch die RL 2010/84/EG geänderten RL 2001/83/EG gestartet. Die wissenschaftliche Bewertung erfolgt im PRAC. In Deutschland sind davon rund 170 Arzneimittel betroffen. Das Verfahren ist noch nicht abgeschlossen
- Metoclopramid, Anwendungsgebiete bei Kindern, Verfahren nach Art. 31 RL 2001/83/EG
Das BfArM trägt zum Verfahren nach Art. 31 der RL 2001/83/EG zu metoclopramidhaltigen Arzneimitteln vor. Das Verfahren war im Dezember 2011 im CHMP gestartet worden. Bei der vorläufigen Bewertung kamen Rapporteur und Co-Rapporteur insbesondere hinsichtlich der pädiatrischen Indikationen zu unterschiedlichen Ergebnissen. Nach Auffassung des Rapporteurs ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis hier für alle Darreichungsformen negativ. Der Co-Rapporteur sieht ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für Kinder ab 1 Jahr in den Indikationen postoperative sowie durch Chemotherapeutika induzierte Übelkeit und Erbrechen, wenn therapeutische Alternativen (5HT3-Antagonisten) nicht vertragen werden. Nach weiteren Fragen an die pharmazeutischen Unternehmer ist für Februar 2013 ein gemeinsamer Bewertungsbericht beider Rapporteure geplant. Die Umsetzung in Deutschland wird über ein nationales Stufenplanverfahren erfolgen.
- Ergotamin-Derivate, Fibrosen, Verfahren nach Art. 31 der RL 2001/83/EG
Zum Verfahren nach Art. 31 der RL 2001/83/EG zu Ergotamin-Derivaten trägt das BfArM vor, dass seit Januar 2012 die Risiken und die Wirksamkeit von Ergotamin-Derivaten u.a. in neurologischen Indikationen (z.B. Behandlung von Kopfschmerzen) bewertet wurden. Für einige der betroffenen Wirkstoffe wurde auf Grund schwerwiegender Nebenwirkungen und schwacher Wirksamkeitsbelege vorläufig ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis postuliert. Zur weiteren Bewertung wurden verschiedene nationale Fachgesellschaften und die Scientific Advisory Gruppe (SAG Neurology) der Europäischen Arzneimittelagentur EMA einbezogen. In Deutschland sind von dem Verfahren mittelbar und unmittelbar insgesamt rund 50 Arzneimittel betroffen. Ein nationales Stufenplanverfahren wurde begonnen.
- Methotrexat, Gefahr von Überdosierungen, Risikobewertung der ehemaligen PhVWP
Das BfArM berichtet zum Risikobewertungsverfahren zu Methotrexat, welches sowohl in der dermatologischen und rheumatischen Indikation als auch als Arzneimittel zur onkologischen Behandlung angewendet wird. Nach Überdosierung aufgrund von Medikationsfehlern war es zu schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen bis hin zum tödlichen Ausgang gekommen. Die ehemalige Pharmakovigilanzarbeitsgruppe (PhVWP) des CHMP hatte daraufhin Empfehlungen zur Änderung der Packungsbeilage, der Fachinformation und der äußeren Umhüllung beschlossen, die im Januar 2012 auf der Webseite der EMA veröffentlicht wurden. Die in Deutschland umzusetzenden Maßnahmen, nämlich deutliche Hinweise auf die nur einmal wöchentliche Einnahme in der dermatologischen und rheumatologischen Indikation, wurden im Juli 2012 per Stufenplanbescheid angeordnet.
- Class Reviews der ehemaligen PhVWP, Beispiele der Umsetzung
Das BfArM trägt die Umsetzung von Class reviews der ehemaligen Pharmakovigilanzarbeitsgruppe (PhVWP) des CHMP an zwei Beispielen vor, zum einen für das Risiko für das Auftreten schwerer Hautreaktionen bei Wirkstoffen aus verschiedensten Indikationsgebieten und zum anderen für das Risiko für das Auftreten von Knochenerkrankungen bei Wirkstoffen, die zur Gruppe der Antiepileptika gehören. Das Risiko für das Auftreten schwerer Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) wurde u.a. bei einer Reihe von Antiepileptika beobachtet, so dass einige Wirkstoffe von beiden Verfahren betroffen sind. Aufgrund zusätzlicher Risiken zum Auftreten schwerer Hautreaktionen bei Personen mit bestimmten Genvarianten sind für einige Wirkstoffe gesonderte Anhörungen und Stufenplanbescheide erforderlich. Bei der Umsetzung der Class reviews sind die pharmazeutischen Unternehmer aufgefordert, die im Bescheid angegebene Funktionsstrukturnummer zu verwenden.
- Bewertung des Risikos von Luftembolien nach Spray-Applikation von Fibrinklebern, Verfahren nach Art. 20 der VO (EG) Nr. 726/2004 und nach Art. 31 der RL 2001/83/EG
Das PEI berichtet über Risikoverfahren zu Fibrinklebern. Deutschland war Berichterstatter beim Verfahren zu Evicel®. Seit 2008 sind weltweit fünf lebensbedrohliche Fälle einer Luft-oder Gasembolie (davon zwei mit tödlichem Ausgang) bei der Verwendung von Spray-Applikatoren mit Druckregler zur Verabreichung von Evicel® aufgetreten. Solche Zwischenfälle stehen offensichtlich in Zusammenhang mit der Anwendung des Spray-Applikators bei höheren als den empfohlenen Drücken und/oder in zu geringem Abstand von der Gewebeoberfläche.
Nach der Versendung der Rote-Hand-Briefe im Jahr 2010 sind erneut zwei Fälle von Luftembolien berichtet worden, was zeigt, dass die bis dahin eingesetzten Maßnahmen der Risikominimierung nicht ausreichend waren. Folgende Anweisungen sind bei der Verwendung eines Spray-Applikators zur Verabreichung von Evicel® zu befolgen, um eine Luft-/Gasembolie zu vermeiden:
Evicel® darf nur mit unter Druck stehendem CO2-Gas aufgesprüht werden; die Spray-Applikation von Evicel® darf nicht bei endoskopischen Verfahren eingesetzt werden; bei offenen Operationen darf bei der Applikation von sprühfähigem Evicel® mit einem Druckregler der maximale Druck höchstens 1,7 bar betragen und das Produkt sollte mit einem Mindestabstand von 10 cm zur Gewebeoberfläche aufgesprüht werden; bei laparoskopischen Eingriffen darf die Spray-Applikation von Evicel® nur verwendet werden, wenn der vom Hersteller empfohlene Sprayabstand exakt beurteilt werden kann, der maximale Druck sollte 1,4 bar betragen und das Produkt mit einem Mindestabstand von 4 cm zur Gewebeoberfläche aufgesprüht werden; vor dem Auftragen von Evicel® muss die Wundoberfläche mittels Standardtechniken getrocknet werden (z.B.: intermittierende Anwendung von Kompressen, Tupfern, Absauggeräten); beim Aufsprühen von Evicel® sollten Veränderungen von Blutdruck, Puls, Sauerstoffsättigung und endexspiratorischem CO2 wegen der Gefahr einer möglichen Luft- oder Gasembolie eng überwacht werden (siehe auch Rote-Hand-Brief vom 7. Dezember 2012).
- Freiwilliger Chargenrückruf des zentral von der EMA zugelassenen Impfstoffs Infanrix hexa® auf Grund der Möglichkeit einer mikrobiologischen Kontamination im Endprodukt
Nachdem in einem der während der Herstellung des Impfstoffs Infanrix hexa® genutzten Räume Verunreinigungen aufgetreten waren, hatte der pharmazeutische Unternehmer und auch ein Vertreiber der Parallelimporte einige Chargen des Produkts freiwillig vom Markt zurückgerufen, berichtet das PEI. Rote-Hand-Briefe wurden im Oktober 2012 versandt. Eine Inspektion zeigte keine Auffälligkeiten und im Endprodukt wurden bei den zurückgerufenen Chargen keine Verunreinigungen gefunden. Das PEI hatte das Nebenwirkungsprofil der vom Rückruf betroffenen Chargen besonders intensiv beobachtet und hier ebenfalls keine Auffälligkeiten festgestellt.
- Widerruf der Chargenfreigabe der für die Saison 2012/13 im Verfahren der gegenseitigen Anerkennung zugelassenen Impfstoffe Begripal® und Fluad® wegen möglicher Verunreinigung durch Ausflockungen im Endprodukt
Nach entsprechender Initiative eines Mitgliedslandes war vom PEI auch für Deutschland die Freigabe von vier Chargen der Grippe-Impfstoffe Begripal® und Fluad® für die Saison 2012/13 wegen möglicher Verunreinigungen im Endprodukt zurückgerufen worden, berichtet das PEI. Es stellte sich heraus, dass es sich bei den Ausflockungen nicht um Verunreinigungen handelte. Die betroffenen Chargen genügten den Anforderungen.
- Freiwilliger Chargenrückruf des Typhus-Polysaccharid-Impfstoffs Typhim Vi® wegen möglichem reduzierten Antigengehalt im Endprodukt
Wegen Inhomogenitäten im Antigengehalt des Typhus-Polysaccharid-Impfstoffs Typhim Vi® hatte der Hersteller einige Chargen zurückgerufen. Das PEI betont in seiner Präsentation, dass die Patientensicherheit nicht betroffen war. Eine Wiederholungsimpfung zu einem späteren Zeitpunkt ist nur auf der Basis einer Einzelfallentscheidung sinnvoll.
TOP 4 Allgemeine Regularien und organisatorische Angelegenheiten
Zweites Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und sonstiger Vorschriften und erste Erfahrungen mit der neuen Pharmakovigilanzgesetzgebung
Das BfArM gibt einige Hinweise zum zweiten Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und sonstiger Vorschriften. Mit dem am 26. Oktober 2012 in Kraft getretenen Artikelgesetz (vom 19. Oktober 2012 (BGBl. I S. 2192) wurden u.a. die Änderungen durch das sog. Pharmapaket in deutsches Recht umgesetzt. Weitere Bereiche betreffen Arzneimittelfälschungen sowie das Heilmittelwerbegesetz. In einem künftigen Gesetz werden Anzeigepflichten nach § 29 AMG, die das Außer-Handel-Nehmen von Arzneimitteln betreffen, aufgenommen werden, um die entsprechenden nachträglichen Änderungen im Art. 107 der Richtlinie 2010/84/EG umzusetzen.
Auf der Grundlage der neuen Pharmakovigilanzgesetzgebung und der §§ 25 Abs. 10 i.V. m. § 11 und 11a des Arzneimittelgesetzes kann ein Standpunkt der Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentraler Verfahren im Bereich Humanarzneimittel (CMDh) ohne formelles Stufenplanverfahren umgesetzt werden. Über die für notwendig erachteten Änderungen der Produktinformationen wird das BfArM die betroffenen Firmen schriftlich informieren und im Pharmakovigilanz-Teil der BfArM-Webseite unter dem Button „Aufforderung zur Textanpassung“ einheitliche Übersetzungen vorgeben.
- Verschreibungspflichtstatus für ein Präparat mit dem Wirkstoff Levonorgestrel als Notfallverhütungsmittel
Zum auf Antrag eines Bundeslandes eingebrachten Tagesordnungspunkt trägt das BfArM den bisherigen Sachstand vor. Auf der Sitzung des Sachverständigenausschusses für Verschreibungspflicht am 1. Juli 2003 hatte die Mehrheit der Mitglieder eine Freistellung von Levonorgestrel zur Notfallkontrazeption in Zubereitungen von 750 mcg/Einheit von der Verschreibungspflicht empfohlen. Dieses Votum wurde bisher nicht in eine Änderungsverordnung umgesetzt. Die heute im Handel befindlichen levonorgestrelhaltigen Notfallverhütungsmittel weisen die doppelte Wirkstoffmenge pro abgeteilter Form mit veränderter Einnahmeempfehlung auf. Voraussetzung für eine Entlassung dieser Arzneimittel aus der Verschreibungspflicht sind eine erneute Befassung des Sachverständigenausschusses und ein positives Votum für Levonorgestrel zur Notfallkontrazeption mit angepasster Höchstmenge.
Das BMG weist darauf hin, dass (unabhängig von der fachlichen Risikobewertung des Wirkstoffs Levonorgestrel zur Notfallkontrazeption) von Frauenärzten ein Beratungsbedarf gesehen wird und dass das Gesamtumfeld in die Betrachtungen einzubeziehen ist. Das BMG erinnert daran, dass die Gesundheitsministerkonferenz der Länder (GMK) das Thema nicht zur Beratung angenommen hat, und dass in der Konferenz der Gleichstellungs- und Frauenministerinnen und -minister, -senatorinnen und -senatoren der Länder (GFMK) ein entsprechender Antrag auf Entlassung aus der Verschreibungspflicht nicht angenommen wurde. Im Bundesrat hat sich bisher noch keine Mehrheit abgezeichnet. Außerdem wird verwiesen auf die Antwort der Bundesregierung zur Kleinen Anfrage der Fraktion Die Linke (BT-Drs. 17/10557 vom 29.8.2012)
TOP 5 Verschiedenes
Herstellung von Teilmengen der Fertigarzneimittel Avastin® und Lucentis®
Zur auf Antrag eines Bundeslandes eingebrachten Problematik der Herstellung von Rezepturarzneimitteln aus Teilmengen der Fertigarzneimittel Avastin® und Lucentis® wird mitgeteilt, dass es sich bei dieser gängigen Praxis um „off-label-use“ handelt. Aus diesem Grund kann das PEI keine offizielle Stellungnahme dazu abgeben. Von den Sitzungsteilnehmern wird darauf hingewiesen, dass im Klinikum Bremen-Mitte eine Studie zum Vergleich von Sicherheit und Wirksamkeit von (Teilmengen von) Avastin® und Lucentis® durchgeführt wird, die bald abgeschlossen sein wird. Siehe auch:
- Termin nächste Routinesitzung
Als Termin für die nächste Routinesitzung ist der 29. Mai 2013 vorgesehen.
Die Vorsitzende
Vorläufige Tagesordnung für die 71. Routinesitzung am 23. November 2012