Ergebnisprotokoll der 81. Routinesitzung nach § 63 AMG am 16. November 2017
15.01.2018
TOP 1 Genehmigung der Tagesordnung für die 81. Routinesitzung
Die Tagesordnung wird in der Form, wie sie den Teilnehmenden als Tischvorlage vorliegt, ohne Änderungen angenommen.
TOP 2 Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) und zu Medikationsfehlern
- Diskussion zu den Sachstandsberichten über eingegangene Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) und zu Medikationsfehlern
Bei der Diskussion der Sachstandsberichte zu den Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) bei Human-und Tierarzneimitteln und zu Medikationsfehlern erläutert das BfArM, dass Medikationsfehler sowohl im Zusammenhang mit UAW (meldepflichtig) als auch unabhängig davon berichtet werden. Die Zahl der UAW-Berichte wie die der Direktmeldungen haben kontinuierlich zugenommen. Bei den UAW-Berichten fällt auf, dass eine Zuordnung als Medikationsfehler aufgrund der besseren Beschreibung zunehmend häufiger möglich wird.
Aus dem Gremium wird angemerkt, dass, um Medikationsfehler möglichst zu vermeiden, eine enge interdiziplinäre Zusammenarbeit erforderlich ist. Dazu werden der Aktionsplan Arzeimitteltherapiesicherheit (AMTS) und die vom BMG finanziell unterstützten Projekte bei der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) und beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) beitragen können.
Umstellungen im EudraVigilance-System und in den UAW-Datenbanken der Bundesoberbehörden (BOB)
Das BfArM trägt zum „Go Live“ des EudraVigilance-Systems und zur nationalen Umstellung auf das zentrale Meldewesen vor. Stichtag ist der 22. November 2017. An zwei weiteren Tagen soll die Nachbereitung geleistet werden. Das BfArM plant, die Übergangsarbeiten einschließlich der Datenmigration bis zum 27. November 2017 durchzuführen.
Neuer Adressat für die Meldung von Nebenwirkungen ist die EudraVigilance-Datenbank bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA). Lediglich für Inhaber der Registrierung nach § 38 oder § 39a Arzneimittelgesetz (AMG) oder pharmazeutische Unternehmer, die nicht Inhaber der Registrierung nach § 38 oder nach § 39a sind und die ein von der Pflicht zur Registrierung freigestelltes homöopathisches Arzneimittel oder ein traditionell pflanzliches Arzneimittel in den Verkehr bringen, ist weiterhin das BfArM Adressat von Nebenwirkungsverdachtsfällen. Zur Übermittlung der Fälle ist hierbei die Infrastruktur der EMA zu nutzen; Ausnahmen hiervon sind nicht mehr möglich.
Für alle pharmazeutischen Unternehmen gilt eine Ausweitung der Meldepflicht: Neben den schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) aus der EU und aus Drittstaaten (innerhalb von 15 Tagen) sind zukünftig auch nicht-schwerwiegende Fallberichte aus der EU innerhalb von 90 Tagen zu melden.
Die Ermächtigungsgrundlage für die Weiterleitung von Direktmeldungen, d.h. von Verdachtsfällen von Nebenwirkungen, die direkt aus der Bevölkerung/von Vertretern der Heilberufe an die Bundesoberbehörden (BOB) gemeldet wurden, an den Zulassungsinhaber entfällt künftig und damit auch die rechtliche Grundlage für die Publikationsseite des BfArM für diese Verdachtsfälle. Pharmazeutische Unternehmen haben zukünftig die Pflicht zur Recherche in der EudraVigilance-Datenbank. Ausgenommen hiervon sind Inhaber der Registrierung nach § 38 AMG sowie pharmazeutische Unternehmer, die nicht Inhaber der Registrierung nach § 38 AMG sind und ein registrierungspflichtiges oder von der Pflicht zur Registrierung freigestelltes homöopathisches Arzneimittel in den Verkehr bringen.
Das BfArM wird seine Recherchen zukünftig auf EudraVigilance stützen und sich aus diesem Grund die Meldungen, die die Industrie direkt an EudraVigilance gemeldet hat, von der EMA nicht weiterleiten („re-routen“) lassen. Daher wird auch der öffentlich zugängliche Datenbankauszug zur Recherche von Nebenwirkungen auf der Webseite des BfArM nicht mehr weiter betrieben. Die Öffentlichkeit hat die Möglichkeit, über das Portal unter „http://www.ADRreports.eu“ zu Nebenwirkungsmeldungen zu recherchieren.
Das PEI ergänzt, dass es sich die Fallberichte zu UAW aus seinem Zuständigkeitsbereich von der EMA zurückspielen lassen wird, da das PEI auch Ansprechpartner zur Bearbeitung von Impfschäden ist. Die beim PEI eingehenden Meldungen zu Impfstoffen werden weiterhin veröffentlicht werden, ebenso voraussichtlich auch die zu monoklonalen Antikörpern. Die pharmazeutischen Unternehmer sind auch bei Impfstoffen und monoklonalen Antikörpern aufgefordert, direkt über die EudraVigilance-Datenbank zu recherchieren.
TOP 3 Information zu nationalen und europäischen Risikobewertungen
Europäische Risikobewertungsverfahren
- Fluorchinolone und Chinolone, lang anhaltende oder potentiell irreversible Nebenwirkungen, Stand des Verfahrens nach Art. 31 der RL 2001/83/EG
Das BfArM trägt zum Verfahren nach Art. 31 der RL 2001/83/EG zur Antibiotikagruppe der Chinolone und Fluorchinolone vor. Das Verfahren war im Februar 2017 von Deutschland aufgrund von Meldungen über schwerwiegende, lang anhaltende und ggf. dauerhaft beeinträchtigende Nebenwirkungen initiiert worden. Nach der Auswertung einer Vielzahl von Daten aus verschiedenen Quellen durch die Europäische Arzneimittelagentur EMA und der Bewertung dieser Daten sowie der Antworten der Zulassungsinhaber durch die Berichterstatter Tschechien und Deutschland verabschiedete der PRAC auf seiner Sitzung vom 25.-29.09.2017 eine weitere Fragenliste zur Beantwortung durch die Zulassungsinhaber.
Bei der andauernden wissenschaftlichen Bewertung wird es schwerpunktmäßig darum gehen, die Notwendigkeit für adäquate und konsistente risikominimierende Maßnahmen festzulegen sowie im Falle der Bestätigung dieser bedeutenden Risiken den Einfluss auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Chinolonen und Fluorchinolonen in der systemischen und inhalativen Anwendung für die zugelassenen Indikationen abzuwägen. Dies gilt insbesondere für solche Indikationen, die sich auf die Behandlung von nicht-schwerwiegenden Infektionen beziehen. Die nächste Diskussion im PRAC ist für Februar 2018 vorgesehen.
- Flupirtin, schwerwiegende Leberprobleme und Nicht-Einhaltung der Anwendungsbeschränkungen, erneute Einleitung eines Verfahrens nach Art. 31 der RL 2001/83/EG
Das BfArM stellt das neue Risikobewertungsverfahren nach Art. 31 der RL 2001/83/EG zu Flupirtin vor, das auf Initiative von Deutschland im September 2017 eingeleitet worden ist. Die Auflagen aus dem vorherigen Verfahren aus dem Jahr 2013 sind in der Praxis nur unzureichend berücksichtigt worden. Seinerzeit war die Indikation auf die Behandlung akuter Schmerzen für maximal zwei Wochen und unter der Maßgabe von wöchentlichen Leberwertkontrollen eingeschränkt worden. Die Maßnahmen waren über einen Rote-Hand-Brief an die Fachkreise kommuniziert worden. Außerdem haben die Hersteller behördlich abgestimmtes Schulungsmaterial zur Verfügung gestellt. Sie waren verpflichtet, eine Anwendungsstudie (DUS) sowie eine Post Authorisation Safety Study (PASS) durchzuführen.
Seither sind die Verordnungszahlen zurückgegangen, doch die Anwendung erfolgt nicht immer entsprechend der für notwendig erachteten Sicherheitsmaßnahmen. Es werden weiterhin Fälle von schwerwiegenden Leberreaktionen beobachtet. In dem neuen Risikobewertungsverfahren sind die pharmazeutischen Unternehmer nun u.a. aufgefordert Stellung zum Nutzen-Risiko-Verhältnis von Flupirtin zu nehmen und weitere mögliche Instrumente zur Risikominimierung vorzuschlagen.
- Hydroxyethylstärkehaltige Infusionslösungen, Effektivität der angeordneten Risikominimierungsmaßnahmen, Einleitung eines Verfahrens nach Art. 107i der RL 2001/83/EG
Das BfArM trägt vor, dass im September 2017 ein neues Verfahren nach Art. 107i der RL 2001/83/EG zu Hydroxyethylstärke (HES)-haltigen Infusionslösungen ausgelöst wurde. Die Auswertung der Ergebnisse einer im Jahr 2013 behördlich beauflagten Anwendungsstudie ergab, dass HES-haltige Arzneimittel außerhalb des zugelassenen Einsatzes verwendet werden. Dies betrifft auch die Nicht-Einhaltung von Kontraindikationen, die 2013 im Rahmen des Referrals neu definiert wurden (u.a. Sepsispatienten und kritisch kranke Patienten). Die betroffenen Kreise (pharmazeutische Unternehmer und Anwender) sollen in dem neuen Verfahren unter anderem nochmals darlegen, welche Patientengruppen von HES-haltigen Infusionslösungen profitieren könnten. Sie sind außerdem aufgefordert, Vorschläge für Risikominimierungsmaßnahmen zu unterbreiten, die im klinischen Alltag praktikabel sind.
Retinoide, Überprüfung der Effektivität der Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen und neuropsychiatrische Nebenwirkungen, Stand des Verfahrens nach Art. 31 der RL 2001/83/EG
Das BfArM berichtet zum Verfahren nach Art. 31 der RL 2001/83/EG zu den Retinoiden. In das Verfahren sind alle Indikationen (Dermatologie/Onkologie) und sowohl orale als auch topische Darreichungsformen eingeschlossen. Zum einen sollen die bisher in den EU-Mitgliedsstaaten implementierten Schwangerschaftsverhütungsprogramme überprüft, aktualisiert, harmonisiert und noch effektiver gestaltet werden und zum anderen soll das Risiko für das Auftreten von neuropsychiatrischen Nebenwirkungen einheitlich in den Produktinformationen abgebildet werden.
Nach der Bewertung der Daten aus den bisherigen drei Fragenrunden durch den PRAC werden die noch offenen Fragen auf seiner Dezembersitzung weiter beraten werden.
Valproat, Überprüfung der Indikation bipolare Störungen aufgrund neurologischer Entwicklungsstörungen bei Anwendung in der Schwangerschaft sowie Notwendigkeit weiterer Maßnahmen, Stand des Verfahrens nach Art. 31 der RL 2001/83/EG
Zum Risikobewertungsverfahren zu valproathaltigen Arzneimitteln berichtet das BfArM, dass die in früheren Verfahren (2010 und 2014) angeordneten Studien zur Überprüfung der Effektivität der Risikominimierungsmaßnahmen Zweifel an der ausreichenden Risikoaufklärung/Wahrnehmung durch Ärzte und Patientinnen ergaben. Vor diesem Hintergrund wurde im März 2017 durch Frankreich ein neues Verfahren nach Art. 31 der RL 2001/83/EG eingeleitet, um die Anwendung von Valproat in der Behandlung von weiblichen Jugendlichen, Schwangeren und Frauen im gebärfähigen Alter zu überprüfen. Neben der Indikation Epilepsie wird Valproat auch zur Behandlung von bipolaren Störungen, in einigen Mitgliedstaaten auch zur Migränebehandlung, eingesetzt.
In diesem Verfahren wurde erstmals auch eine öffentliche Anhörung im PRAC durchgeführt, an der Patientenvertreter, Vertreter der Ärzteschaft, Vertreter der pharmazeutischen Industrie, Vertreter aus der Politik sowie Medienvertreter teilgenommen haben. Im Tenor vertraten die Teilnehmer die Auffassung, dass die Informationen über die Risiken der Anwendung von Valproat in der Schwangerschaft verbessert worden sind, die Kommunikation aber noch unzureichend ist. Die Vorschläge aus der Anhörung werden bei den weiteren Beratungen des PRAC diskutiert.
- Gadoliniumhaltige Kontrastmittel, Verfahren nach Art. 31 der RL 2001/83/EG, Beschluss der EU-Kommission
Das BfArM trägt zum Verfahren zu gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln zur Diagnostik bei der Magnetresonanztomographie und -angiografie vor, dass zwei Firmen, die von den Empfehlungen des PRAC vom März 2017 betroffen waren, nach Art. 32 der RL 2001/83/EG eine nochmalige Bewertung der vorliegenden Daten beantragt hatten. Mit Schweden und Deutschland als neuen Berichterstattern wurde die Risikobewertung des PRAC im Juli 2017 mit einer modifizierten Empfehlung abgeschlossen. Danach sollen die Zulassungen in der EU für die intravenös anzuwendenden, linearen Kontrastmittel Gadodiamid, Gadopentetsäure und Gadoversetamid ruhen. Außerdem soll das Anwendungsgebiet des linearen Kontrastmittels Gadobensäure auf die Leberdarstellung eingeschränkt werden. Den Empfehlungen des PRAC schloss sich der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) im Juli 2017 an und übermittelte dem Ständigen Ausschuss der EU-Kommission (Standing Committee) ein entsprechendes Gutachten. Auf Veranlassung einiger EU-Mitgliedstaaten wurde eine Sitzung dieses Gremiums am 14. November 2017 einberufen, um über diese Empfehlungen zu beraten.
Das BMG informiert, dass das Standing Committee mehrheitlich entschieden hat, die Empfehlungen des CHMP umzusetzen. Sollten bestimmte Kontrastmittel von einzelnen Mitgliedstaaten als kritisch für die Patientenversorgung eingeschätzt werden, kann in diesen Mitgliedstaaten das Ruhen der Zulassung bis zu 12 Monate verzögert werden.
Daclizumab (Zinbryta®), Start des Verfahrens nach Art. 20 der VO (EG) 726/2004
Das PEI berichtet zum Arzneimittel Zinbryta mit dem Wirkstoff Daclizumab, welches zur Behandlung der Multiplen Sklerose (MS) als first-line-Therapie zugelassen war. Von Deutschland ist im Juni 2017 ein Verfahren nach Art. 20 der VO (EG) 726/2004 gestartet worden, weil es im Frühjahr 2017 trotz der Auflage zur Kontrolle der Leberwerte zu einem Fall von fulminantem Leberversagen mit tödlichem Ausgang gekommen war. Bereits im Juli 2017 beschloss der PRAC als vorläufige Maßnahme die Einschränkung der Indikation auf die Anwendung bei rasch fortschreitender MS, wenn andere Behandlungsoptionen nicht infrage kommen. Als Kontraindikation wurden vorbestehende Lebererkrankungen und Leberfunktionsstörungen aufgenommen. Ein Rote-Hand-Brief wurde zirkuliert.
Das Verfahren konnte im Oktober 2017 abgeschlossen werden. Das Arzneimittel soll nun nur noch als Drittlinientherapie Anwendung finden. Die Kontrolle der Leberwerte wurde konkretisiert und für die Patienten wurde ein Aufklärungs- und Bestätigungsformular neu eingeführt. Ein Rote-Hand-Brief wurde zwischenzeitlich versandt.
- Faktor VIII-Konzentrate, Opinion des CHMP im Verfahren nach Art. 31 der RL 2001/83/EG
Das PEI informiert über den Fortgang des Verfahrens nach Art. 31 der RL 2001/83/EG zu Blutgerinnungsfaktor VIII-Konzentraten, die zur Behandlung der Hämophilie A (einer Blutgerinnungserkrankung) angewendet werden. Das Verfahren war im Juli 2016 aufgrund von Daten einer Studie (SIPPETSurvey of Inhibitors in Plasma-Products Exposed Toddlers), die gentechnisch hergestellte und aus Plasma gewonnene Faktorenkonzentrate im Hinblick auf die Auslösung von Antikörperbildung gegen Faktor VIII (Inhibitoren) untersucht hat, ausgelöst worden. Der PRAC konnte jedoch kein erhöhtes Risiko bei den rekombinanten Faktor VIII-Produkten im Vergleich zu den aus Blutplasma gewonnenen erkennen. Ein betroffener pharmazeutischer Unternehmer beantragte eine Neubewertung der PRAC-Empfehlung vom Mai 2017. Im September 2017 wurde die ursprüngliche Empfehlung des PRAC auch mit der Opinion des Ausschusses für Humanarzneimittel CHMP bestätigt. Als Maßnahme sind Änderungen in den Produktinformationen, die speziell in den Abschnitten Warnhinweise und Nebenwirkungen sowie im Abschnitt Pharmakologische Eigenschaften eine Harmonisierung vorsehen, beschlossen worden.
- Fluorchinolone und Chinolone, lang anhaltende oder potentiell irreversible Nebenwirkungen, Stand des Verfahrens nach Art. 31 der RL 2001/83/EG
Weitere Risikobewertungen
Hepatitis E-Virus-Infektion, Risikominimierung einer möglichen transfusionsbedingen Übertragung, Stufenplanverfahren
Das BVL trägt zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Gentamicin vor. Im Bereich der Veterinärmedizin ist der Wirkstoff u.a. für Pferde, Rinder, Schweine und Katzen zugelassen. Auffällig geworden war eine hohe Anzahl an Nebenwirkungsmeldungen beim Pferd. Bei dieser Tierart wird das Medikament meist durch zügige i.v. Applikation verabreicht. Untersuchungen haben ergeben, dass eine Verunreinigung des Arzneimittels durch Histamin gegeben war, als deren Quelle Peptone aus fisch-basierten Ausgangsstoffen identifiziert werden konnten.
TOP 4 Fälschungen von Arzneimitteln
Aktuelles im Zuständigkeitsbereich des BfArM und des PEI
Das BfArM und das PEI berichten über die bekannt gewordenen Arzneimittelfälschungen und –diebstähle des vergangenen Halbjahres. Insgesamt ist eine weitere Steigerung der Fälschungsfälle zu verzeichnen. Ein Fälschungsfall ist erstmals bei Tierarzneimitteln aufgetreten.
Es wird darauf hingewiesen, dass das Bundesgesundheitsblatt Band 60 Nummer 11 erschienen ist, welches sich schwerpunktmäßig dem Thema Arzneimittelfälschungen widmet und die Problematik aus verschiedenen Perspektiven beleuchtet.
TOP 5 Verschiedenes
Termin nächste Routinesitzung
Als Termin für die nächste Routinesitzung wird Donnerstag, der 19. April 2018, festgehalten.
Der Vorsitzende