Ergebnisprotokoll der 83. Routinesitzung nach § 63 AMG am 15. November 2018
TOP 1 Genehmigung der Tagesordnung für die 83. Routinesitzung
Die Tagesordnung wird in der den Teilnehmenden vorliegenden und vorab elektronisch übermittelten Form angenommen. Unter Verschiedenes soll auf spezielle Fragen aus dem Teilnehmerkreis eingegangen werden.
TOP 2 Diskussion zu den Sachstandsberichten über eingegangene Meldungen zu Nebenwirkungen und zu Medikationsfehlern
Die Sachstandsberichte über eingegangene Meldungen zu Nebenwirkungen (UAW) und zu Medikationsfehlern wurden den Stufenplanbeteiligten einige Tage vor der Sitzung auf elektronischem Wege zur Verfügung gestellt. Dies sind die Berichte des BfArM zu UAW und zu Medikationsfehlern, die Berichte des PEI zu Humanarzneimitteln aus seinem Zuständigkeitsbereich sowie Berichte des PEI zu immunologischen Tierarzneimitteln und schließlich der Bericht des BVL.
Aus dem Teilnehmerkreis gibt es Fragen zum Sachstandsbericht des BfArM über eingegangene Nebenwirkungsmeldungen. Sie betreffen unter anderem diejenigen aus der Literatur, deren Höhe durch mehrere Fälle aus einer Quelle erklärbar ist. Eingänge durch pharmazeutische Unternehmen aus dem Post-Marketing-Bereich gehen auf die nach wie vor gegenüber dem BfArM bestehenden Meldepflichten von Registrierungsinhabern/von der Pflicht zur Registrierung befreite pharmazeutische Unternehmen nach § 39a bzw. § 38 AMG zurück. Es wird der Trend zu steigenden Meldezahlen durch Verbraucher wie auch durch Angehörige der Heilberufe (Health Care Professionals, HCP) hervorgehoben, wobei sich der starke Anstieg bei Letzteren zu einem gewissen Teil durch aktuell durchgeführte/ausgewertete Pharmakovigilanzprojekte erklärt. Beim Bericht des BfArM zu Medikationsfehlern wird der Wunsch geäußert, die direkt gemeldeten Fälle künftig aufzuteilen in Fälle aus stationärer und aus ambulanter Behandlung.
TOP 3 Information zu Risikobewertungen
Europäische Risikobewertungsverfahren
- Fluorchinolone und Chinolone, schwere lang anhaltende Nebenwirkungen, Verfahren nach Art. 31 der RL 2001/83/EG
Das BfArM trägt zum Verfahren zu den Chinolonen und Fluorchinolonen und dem Risiko für das Auftreten schwerer, die Lebensqualität beeinträchtigender und lang anhaltender Nebenwirkungen vor. Die potenziellen, unerwünschten Arzneimittelwirkungen dieser Breitbandantibiotika können gleichzeitig verschiedene Systemorganklassen betreffen, wobei insbesondere Nebenwirkungen am Bewegungsapparat und am Nervensystem berichtet wurden. In Deutschland zugelassene und vom Verfahren betroffenen Arzneimittel enthalten die Wirkstoffe Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Norfloxacin und Ofloxacin, jeweils in der systemischen Anwendung (oral oder zur Injektion bzw. Inhalation).
Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) hatte umfangreiche Daten ausgewertet und in seine Erwägungen die Sicht von Betroffenen aus der EU und von Expertengremien einbezogen. Im Oktober 2018 hatte er seine Empfehlung abgegeben. Darin war der PRAC zu dem Schluss gekommen, dass Chinolone und Fluorchinolone in der systemischen Anwendung künftig für folgende Indikationen nicht mehr angewendet werden sollten: zur Behandlung von Infektionen, die auch ohne Behandlung abklingen oder die nicht schwerwiegend sind (z.B. Entzündungen des Halses); zur Behandlung von nicht-bakteriell verursachten Infektionen, wie z.B. nicht-bakterielle (chronische) Prostatitis; zur Vorbeugung der Reisediarrhöe oder wiederkehrender Infektionen der unteren Harnwege (solche, die nicht über die Blase hinausgehen); zur Behandlung leichter bis mittelschwerer Infektionen, es sei denn, andere Antibiotika, die üblicherweise zur Behandlung dieser Infektionen empfohlen werden, können nicht angewendet werden. Außerdem sollte die Anwendung von Fluorchinolonen generell bei Patienten vermieden werden, bei denen vormals schwere Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Fluorchinolonen oder Chinolonen aufgetreten sind. Fluorchinolone sollten zudem mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei älteren Patienten, bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und bei Patienten, die eine Organtransplantation hatten, weil bei diesen Patientengruppen ein höheres Risiko für Sehnenschäden besteht. Da die Anwendung eines Kortikosteroids zusammen mit einem Fluorchinolon dieses Risiko ebenfalls erhöht, sollte die kombinierte Anwendung dieser beiden Arzneimittelgruppen vermieden werden.
Die Empfehlung des PRAC wurde in der Woche, in der die Routinesitzung stattfand, im Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) beraten. Dessen Gutachten wird der EU-Kommission zur Verabschiedung eines gegenüber den EU-Mitgliedsländern rechtlich verbindlichen Durchführungsbeschlusses zugeleitet. Da der Kommunikation der Ergebnisse des EU-Risikobewertungsverfahrens vom PRAC eine besondere Bedeutung zugemessen wurde, werden verschiedene Multiplikatoren, unter anderem auch die medizinischen Fachgesellschaften, einbezogen werden.
- Methotrexat, Dosierungsfehler, Verfahren nach Art. 31 der RL 2001/83/EG
Das BfArM berichtet zum Verfahren nach Art. 31 der RL 2001/83/EG zu methotrexathaltigen Arzneimitteln. Im Rahmen der Bewertung von aktuellen Berichten zu Medikationsfehlern und von periodischen Sicherheitsberichten (PSUSA) hatte sich gezeigt, dass es trotz der bisher eingeführten verschiedenen nationalen Maßnahmen noch immer zu zum Teil schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, einschließlich Todesfällen, gekommen ist, die durch Überdosierungen verursacht wurden. In dem im März 2018 von Spanien eingeleiteten Risikobewertungsverfahren ist Deutschland Rapporteur und Kroatien Co-Rapporteur.
In der onkologischen Indikation ist in der Regel eine individuelle Dosierung bezogen auf die Körperoberfläche mit täglicher Einnahme über kürzere Zeiträume vorgesehen, während das Arzneimittel zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen (wie Rheuma und Psoriasis) einmal wöchentlich über längere Zeiträume angewendet wird. Das Risiko der Überdosierung besteht durch Anwendungsfehler, insbesondere aufgrund von täglicher anstatt einmal wöchentlicher Anwendung bei der Therapie entzündlicher Erkrankungen im Niedrigdosisbereich. Fehler sind in jedem Schritt des Medikationsprozesses aufgetreten, häufiger bei älteren Patienten und außerhalb des Krankenhauses, so auch in Alten- und Pflegeeinrichtungen.
Zur Risikominimierung hat das BfArM verschiedene Vorschläge zur Diskussion auf europäischer Ebene eingebracht, darunter Möglichkeiten zur Aktualisierung der Produktinformationen und eine Risikokommunikation, z. B. in Form eines Rote-Hand-Briefes, um erneut und dezidiert für den besonderen Medikationsprozess zu sensibilisieren. Aber auch die Platzierung eines Bezeichnungszusatzes wie „wöchentlich“ auf der äußeren Umhüllung in Namensnähe wäre eine Möglichkeit, um eine erhöhte Aufmerksamkeit bei den Anwendenden zu realisieren. Auch wurde von Deutschland eine Packungsgrößenreduktion sowie eine Packmittellimitation (nur Unit-Dose-Blisterverpackungen) als zielführende Maßnahmen in die EU-weite Diskussion mit eingebracht.
Zusätzlich wurde unter anderem vorgeschlagen, dass Ärzte und Apotheker im Verordnungsprozess durch IT-unterstützte Erinnerungen noch einmal auf die Besonderheiten dieser Arzneimittel hingewiesen werden könnten. Das Verfahren wird im Februar 2019 weiter im PRAC beraten werden.
- Hydroxyethylstärkehaltige Infusionslösungen, Maßnahmen infolge des Verfahrens nach Art. 107i der RL 2001/83/EG
Das BfArM informiert über das Ergebnis des Verfahrens nach Artikel 107i der Richtlinie 2001/83/EG zu Hydoxyethylstärke (HES)-haltigen Infusionslösungen. Nachdem das Verfahren im April 2018 zur weiteren Erörterung an die zuständigen EU-Gremien zurück verwiesen worden war, hat die Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentrale Verfahren (CMDh) im Juni 2018 entschieden, dass HES-haltige Arzneimittel zur Infusion unter der Voraussetzung auf dem Markt bleiben sollen, dass eine Kombination von zusätzlichen Risikominimierungsmaßnahmen zum Schutz der Patienten eingeführt wird.
Zu diesen zusätzlichen Risikominimierungsmaßnahmen gehören unter anderem die Einführung eines kontrollierten Abgabesystems durch die Zulassungsinhaber zur Sicherstellung, dass nur solche Krankenhäuser bzw. Rettungsdienste mit diesen Arzneimitteln beliefert werden, deren Anwender und Verordner hinsichtlich der Risiken und Anwendungseinschränkungen geschult sind. Von den jeweils Verantwortlichen der medizinischen Einrichtungen muss zudem sichergestellt werden, dass auch neue Anwender und Verordner entsprechend geschult sind.
Zusätzlich wird auf der äußeren Verpackung und prominent zu Beginn der Fachinformation durch zusätzliche Warnhinweise darauf hingewiesen, dass diese Arzneimittel nicht an Patienten mit Sepsis oder Beeinträchtigung der Nierenfunktion oder an kritisch kranken Patienten angewendet werden dürfen. Die Angehörigen der Heilberufe sind mittels Rote-Hand-Brief informiert worden, damit sie mit den Bedingungen der Anwendung, dem kontrollierten Abgabesystem und den Patientengruppen, die HES aufgrund des erhöhten Risikos für Nierenschäden und Todesfälle nicht erhalten dürfen, vertraut sind.
Mit dem Durchführungsbeschluss der Europäischen Kommission C(2018) 4832 final vom 17. Juli 2018 wurde das europäische Risikobewertungsverfahren nach Artikel 107i der Richtlinie 2001/83/EG abgeschlossen und die Umsetzung in Deutschland erfolgte durch den Stufenplanbescheid des BfArM vom 31.7.2018.
Bakterienlysate
Das PEI stellt das Verfahren nach Art. 31 der RL 2001/83 zu den Bakterienlysaten vor. Sie sind in mehreren EU-Mitgliedsländern zugelassen zur Behandlung oder Vorbeugung von Atemwegsinfektionen und bei chronischen Atemwegserkrankungen. Das Verfahren wurde auf der Junisitzung 2018 des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) gestartet. Neuere Studien hatten Zweifel an der Wirksamkeit aufkommen lassen. Demgegenüber waren Fälle von schwerwiegenden Nebenwirkungen, die insbesondere das Immunsystem betrafen, bekannt geworden. Italien wurde als Rapporteur und Deutschland als Co-Rapporteur benannt.
- Valsartan und andere Sartane, Verunreinigung bestimmter Chargen mit N-Nitrosodimethylamin oder N-Nitrosodiethylamin (NDMA/NDEA) und Rückruf der Produkte bestimmter Wirkstoffhersteller
Das BfArM trägt zum Verfahren nach Artikel 31 der RL 2001/83/EG zu den Verunreinigungen bestimmter Chargen von Blutdrucksenkern aus der Gruppe der Sartane vor. Anlass war die Überprüfung von valsartanhaltigen Arzneimitteln hinsichtlich leicht erhöhter N-Nitrosodimethylamin (NDMA)-Werte, die in dem Wirkstoff von Zhejiang Huahai Pharmaceuticals gefunden wurden. NDMA ist von der internationalen Agentur für Krebsforschung der WHO und der EU als wahrscheinlich krebserregend beim Menschen eingestuft. Das Verfahren wurde am 05. Juli 2018 von der Europäischen Kommission eingeleitet.
Im Rahmen des laufenden Bewertungsverfahrens wurden Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Valsartan und weiteren Sartanen auf Verunreinigungen mit NDMA beziehungsweise N-Nitrosodiethylamin (NDEA) von einer unabhängigen amtlichen Arzneimitteluntersuchungsstelle (Official Medicines Control Laboratory (OMCL)) untersucht. Dieses OMCL hat die Verunreinigung NDEA in geringen Mengen in einem weiteren Sartan gefunden. Der in diesem Arzneimittel verwendete Wirkstoff Losartan wurde von der indischen Firma Hetero Labs hergestellt. Die betroffenen Arzneimittel wurden seitens des pharmazeutischen Unternehmers in Quarantäne genommen und werden somit nicht mehr in den Markt ausgeliefert.
Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP), der die Bewertung durchführt, hat aufgrund der Analyseergebnisse des OMCL entschieden, das Verfahren auf weitere Sartane auszudehnen. Betroffen sind die Wirkstoffe Losartan, Irbesartan, Candesartancilexetil und Olmesartanmedoxomil, da deren Synthese unter bestimmten Bedingungen zur Bildung der Verunreinigungen NDMA bzw. NDEA führen kann. Weitere Sartane, wie Eprosartan und Telmisartan, sind aufgrund ihrer strukturellen Unterschiede von dem Bewertungsverfahren nicht betroffen. Das BfArM wurde zum koordinierenden Rapporteur des gesamten Verfahrens benannt und die Einzelbewertung der Wirkstoffe erfolgt durch verschiedene EU-Mitgliedsländer.
Zum Verfahren wird aktuell berichtet unter:
Valsartan
- Fluorchinolone und Chinolone, schwere lang anhaltende Nebenwirkungen, Verfahren nach Art. 31 der RL 2001/83/EG
TOP 4 Fälschungen von Arzneimitteln
Das PEI stellt die Arzneimittelfälschungen und Arzneimitteldiebstähle, die Arzneimittel aus seinem Zuständigkeitsbereich betreffen und die seit der letzten Routinesitzung bekannt geworden sind, vor. Das BfArM berichtet über die aktuellen Fälle von Arzneimittelfälschungen aus seinem Zuständigkeitsbereich und es gibt ein Beispiel für die oftmals komplizierten Warenströme innerhalb und außerhalb Europas.
TOP 5 Organisatorisches
- Nachverfolgung der Umsetzung von Stufenplanbescheiden
Das BfArM bemängelt, dass die Maßnahmen aus europäischen Risikobewertungsverfahren oder aus Stufenplanverfahren nicht immer vollständig umgesetzt wurden. Zur Verbesserung des Prüfverfahrens ist von Seiten der betroffenen pharmazeutischen Unternehmer die Angabe der Funktionsstruktur-Nummer (SKNR) bei der Einreichung der entsprechenden Variation oder Änderungsanzeige zwingend erforderlich. Im Falle der Nicht-Umsetzung wird die Einleitung weiterer Maßnahmen durch das BfArM (Ordnungswidrigkeitsverfahren, Ruhen oder Widerruf der Zulassung) geprüft werden.
- Umsetzung von Signalverfahren
Die Empfehlung des PRAC zu Signalen kann auf der Homepage des BfArM eingesehen werden (Link siehe unten). Die Umsetzung dieser Empfehlungen, z. B. vorgesehene Textänderungen zur Anpassung der Produktinformationstexte an den wissenschaftlichen Kenntnisstand, hat in der Eigenverantwortung des pharmazeutischen Unternehmers zu erfolgen, da ein verbindlich umzusetzender Durchführungsbeschluss für diese Verfahren in den EU-Regularien nicht vorgesehen ist. Für die Einreichung der entsprechenden Variation oder Änderungsanzeige ist die Angabe der speziellen Funktionsstruktur-Nummer SKNR 6336 in Verbindung mit der EPITT-Nummer des Signals zwingend erforderlich. Das BfArM wird die Umsetzung ab Januar 2019 kontrollieren und schließlich ebenfalls weitere Maßnahmen prüfen.
Aufforderung zur Textanpassung
- Veröffentlichung der Ergebnisse von PSUR Single Assessment (PSUSA) Verfahren auf der BfArM-Homepage
Das BfArM informiert über die seit September 2018 verfügbaren Veröffentlichungen nationaler PSUSA-Umsetzungsbescheide auf der BfArM-Homepage. Dabei geht es auf Wunsch aus dem Teilnehmerkreis näher auf den Ablauf des PSUSA-Verfahrens ein.
Seit Einführung des PSUSA (PSUR Single Assessment) werden die periodischen Unbedenklichkeitsberichte zu Wirkstoffen bzw. Wirkstoffkombinationen (PSUR) durch den Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) auf europäischer Ebene bewertet, sofern die Wirkstoffe/Kombinationen in mehr als einem EU-Mitgliedsland zugelassen sind und auf der sogenannten EURD-Liste aufgeführt sind. Dort wird auch die Verpflichtung zur Teilnahme am PSUSA-Verfahren festgelegt.
Ein Rapporteur erstellt für den PRAC den Bewertungsbericht, der von den anderen Mitgliedsstaaten kommentiert werden kann und der in der dann überarbeiteten Fassung im PRAC verabschiedet wird. Er wird den am PSUSA-Verfahren teilnehmenden Zulassungsinhabern zur Kenntnis gegeben.Die Empfehlung des PRAC geht je nach Zulassungsstatus der beteiligten Arzneimittel an den Ausschuss für Humanarzneimittel CHMP und im Anschluss zur Verabschiedung eines rechtlich verbindlichen Durchführungsbeschlusses an die Europäische Kommission. Die nationalen Behörden sind dann verpflichtet, die Ergebnisse aus einem PSUSA umzusetzen.
Wenn am Verfahren nur rein national zugelassene Arzneimittel beteiligt sind, geht die Empfehlung des PRAC unmittelbar an die Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentrale Verfahren (CMDh). Für deren Beschluss (Standpunkt) besteht eine direkte Umsetzungsverpflichtung durch den pharmazeutischen Unternehmer. Die Verordnung (Regulation EC No 726/2004) Artikel 16 und die Direktive 2001/83/EC Art. 23 (3) stellen dabei klar, dass „…Zulassungsinhaber sicherstellen müssen, dass die Produktinformationen auf aktuellem wissenschaftlichen Erkenntnisstand gehalten werden, zu dem auch die Schlussfolgerungen aus Bewertungen und Empfehlungen gehören, die auf dem nach Artikel 26 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 eingerichteten europäischen Internet-Portal für Arzneimittel veröffentlicht sind“.
Um für die Beteiligten ein einheitliches Prozedere hinsichtlich nationaler Umsetzung und eine Informationsmöglichkeit über die regulatorischen Maßnahmen aus PSUSA-Verfahren zu schaffen, hat sich das BfArM entschieden, die Ergebnisse stets per Bescheid zu veranlassen und die Bescheide auf der Homepage zu veröffentlichen.
Zulassungsinhaber, die sich vor Erhalt des PSUSA-Umsetzungsbescheides eigenverantwortlich an das Ergebnis angepasst haben, brauchen keine weitere Variation einzureichen oder das BfArM noch einmal über die Variation zu informieren. Für alle Betroffenen ist es bei der Anzeige der Änderung jedoch erforderlich, die spezifische Funktionsstruktur-Nummer (SKNR) 6183 kombiniert mit der achtstelligen PSUSA-Nummer laut EURD-Liste und dem Data Lock Point (DLP) laut EURD-Liste anzugeben.
Die nicht am PSUSA-Verfahren teilnehmenden Zulassungsinhaber können über den unten stehenden Link frühzeitig, noch bevor sie tätig werden müssen, die PRAC-Empfehlungen einsehen, zum Beispiel das Protokoll der Septembersitzung des PRAC unter:
Sämtliche Ergebnisse der PSUSA-Verfahren einschließlich der Umsetzungsbescheide des BfArM sind auf der BfArM-Homepage veröffentlicht unter:
PSUR Single Assessment (PSUSA)
TOP 6 Verschiedenes
- Erläuterungen
Das BfArM erläutert die Anwendung von Valproat in einem bestimmten Fall und gibt Auskunft zur Veröffentlichung von Schulungsmaterialien zu einem speziellen Wirkstoff auf der BfArM-Homepage.
Termin nächste Routinesitzungen
Für die nächsten beiden Routinesitzungen werden Donnerstag, der 21. März 2019 und Dienstag, der 19. November 2019 vorgeschlagen.
Der Vorsitzende