Schriftliche Informationen zur 84. Routinesitzung nach § 63 AMG
25.03.2019
Stand 21. März 2019
Ort
Bonn
TOP 1 Abweichendes Vorgehen
Im Vorfeld der 84. Routinesitzung wurden die Stufenplanbeteiligten per E-Mail und per Brief informiert, dass das BfArM für die nächste Sitzung ein abweichendes Vorgehen in Erwägung zieht. Da aktuell keine neuen Themen zu besprechen sind, könnte im März 2019 ausschließlich in schriftlicher Form über die eingegangenen Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen und zu Medikationsfehlern sowie zum Sachstand der europäischen Risikobewertungsverfahren informiert werden. Die Stufenplanbeteiligten wurden bis zu einem bestimmten Termin um Zustimmung beziehungsweise um Einreichung von Themenvorschlägen für eine Präsenzsitzung gebeten. Der Vorschlag des BfArM wurde von allen Seiten unterstützt, so dass die Präsenzsitzung im März entfällt und die nächste für den 19. November 2019 geplant ist.
TOP 2 Sachstandsberichte über eingegangene Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) und zu Medikationsfehlern
- Berichte des BfArM zu UAW und zu Medikationsfehlern
Die Sachstandsberichte des BfArM über eingegangene Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind für das Jahr 2018 im Folgenden dargestellt.
Die Sachstandsberichte des BfArM zu Medikationsfehlern sind für das zweite Halbjahr 2018 im Folgenden dargestellt.
- Berichte des PEI zu Impfstoffen und biomedizinischen Arzneimitteln sowie zu immunologischen Tierarzneimitteln
Die Sachstandsberichte des PEI über eingegangene Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Impfstoffen sind für das Jahr 2018 im Folgenden dargestellt.
Die Sachstandsberichte des PEI über eingegangene Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei immunologischen Tierarzneimitteln sind für das Jahr 2018 im Folgenden dargestellt.
- Bericht des BVL
Die Sachstandsberichte des BVL über eingegangene Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Tieren sind für das Jahr 2018 im Folgenden dargestellt.
TOP 3 Informationen zu Risikobewertungen
Europäische Risikobewertungsverfahren
Methotrexat, Dosierungsfehler, Verfahren nach Art. 31 der RL 2001/83/EG
Im März 2018 wurde durch Spanien ein Risikobewertungsverfahren nach Art. 31 der RL 2001/83/EG zu methotrexathaltigen Arzneimitteln beantragt und von der EMA eingeleitet. Deutschland ist Rapporteur und Kroatien Co-Rapporteur. Im Rahmen der Bewertung von aktuellen Berichten zu Medikationsfehlern und von periodischen Sicherheitsberichten (PSUSA) hatte sich zuvor gezeigt, dass es trotz der bisher eingeführten verschiedenen nationalen Maßnahmen noch immer zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, einschließlich Todesfällen, gekommen ist, die durch Überdosierungen aufgrund täglicher anstatt wöchentlicher Einnahme verursacht wurden.
Methotrexat wird zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen (wie Rheuma und Psoriasis) einmal wöchentlich über längere Zeiträume angewendet, während es in der onkologischen Indikation individuell bezogen auf die Körperoberfläche dosiert und bei täglicher Einnahme über kürzere Zeiträume angewendet wird. Das Risiko der Überdosierung besteht durch Anwendungsfehler, insbesondere aufgrund von täglicher anstatt einmal wöchentlicher Anwendung bei der Therapie entzündlicher Erkrankungen im Niedrigdosisbereich. Diese Art des Anwendungsfehlers ist bei allen Schritten im Medikationsprozess aufgetreten, z.B. bei der Verschreibung oder bei der Abgabe in der Apotheke, auf Patientenebene aber auch in Krankenhäusern, sowie in Alten- und Pflegeeinrichtungen und gerade dort bei den Schnittstellen zwischen den verschiedenen Schritten und Orten im Medikationsprozess.
Aktuell befindet sich das Verfahren in der zweiten Runde. Die Zulassungsinhaber haben eine weitere Fragenliste erhalten und können bis zum 28. März 2019 Antworten einreichen. Am 18. April 2019 wird das Verfahren wieder gestartet. Auf der Sitzung im Mai 2019 wird der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) entweder eine Empfehlung an den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) geben oder es wird zu einer weiteren Fragenrunde kommen.
Valsartan u.a. Sartane, Ergebnis des Verfahrens nach Art. 31 der RL 2001/83/EG
Das Risikobewertungsverfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG zu den Verunreinigungen der Angiotensin-II-Rezeptorblocker („Sartane“) mit N-Nitrosaminen NDMA (Dimethylnitrosamin) und NDEA (Diethylnitrosamin)) wurde am 31.1.2019 mit einem Gutachten des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) abgeschlossen. In die Risikobewertung wurden die Wirkstoffe aus der Gruppe der Sartane mit einem spezifischen Ringsystem (Tetrazol-Ring) einbezogen: Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan und Valsartan. Sartane werden zur Behandlung von Bluthochdruck und zur Behandlung von Patienten mit bestimmten Herz- und Nierenerkrankungen angewendet. Für die überwiegende Mehrheit der Sartane wurden Verunreinigungen entweder nicht gefunden oder waren auf einem sehr niedrigen Niveau vorhanden.
Pharmazeutische Unternehmer, die vom Bewertungsverfahren betroffen waren, müssen ihre Herstellungsverfahren überprüfen, damit keine Nitrosaminverunreinigungen entstehen. Den Unternehmen wird eine Übergangsfrist von zwei Jahren eingeräumt, um alle notwendigen Änderungen an ihren Herstellungs- und Analyseverfahren vorzunehmen. Während dieser Übergangfrist gelten strenge, vorübergehende Grenzwerte für den Gehalt an diesen Verunreinigungen. Nach Ablauf dieser Frist müssen die Unternehmen nachweisen, dass ihre Produkte keine quantifizierbaren Mengen dieser Verunreinigungen (unterhalb 0,03 ppm) aufweisen. Hierfür müssen die Wirkstoffe einer routinemäßigen Kontrolle unterzogen werden.
Zur Extrapolation des möglichen Krebsrisikos infolge einer Exposition gegenüber den festgestellten Verunreinigungen mit N-Nitrosodimethylamin (NDMA) oder N-Nitrosodiethylamin (NDEA) wurde eine konservative Einschätzung zugrunde gelegt. Im Ergebnis ist das kanzerogene Risiko aufgrund möglicher und nur in sehr wenigen Arzneimitteln gefundener Verunreinigungen mit NDMA oder NDEA als sehr niedrig einzustufen.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur EMA und die nationalen Behörden werden das Vorhandensein von nitrosaminhaltigen Verunreinigungen in Arzneimitteln weiter untersuchen. Das BfArM wird zum Ergebnis des Bewertungsverfahrens nach Art. 31 einen Stufenplanbescheid erlassen.
Fosfomycin, Einleitung eines Verfahrens nach Art. 31 der RL 2001/83/EG
Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat auf Antrag von Deutschland am 07. Dezember 2018 ein Bewertungsverfahren gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG zu Arzneimitteln, die das Antibiotikum Fosfomycin enthalten, gestartet. Es wird seit vielen Jahrzehnten eingesetzt und weist einen spezifischen Wirkmechanismus auf, aufgrund dessen die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentwicklung gegen Fosfomycin, insbesondere bei bereits anderweitig resistenten Bakterien, insgesamt relativ gering ist. In Bezug auf zugelassene Indikationen und Dosierungen fosfomycinhaltiger Arzneimittel gibt es signifikante Unterschiede zwischen den EU-Mitgliedsstaaten. Das BfArM hat eine Neubewertung von Fosfomycin im Hinblick auf zunehmende Resistenzen gegen Antibiotika gefordert. Im Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) werden die Indikationen und Dosierungen von fosfomycinhaltigen Arzneimitteln sowie die sicherheitsrelevanten Informationen und die pharmakologischen Eigenschaften im Hinblick auf den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand neu bewertet.
Lartruvo (Olaratumab), Einleitung eines Verfahrens nach Art. 20 der VO (EG) 726/2004
Die EU-Kommission hat im Januar 2019 ein Verfahren nach Artikel 20 der Verordnung 726/2004 eingeleitet. Nähere Informationen dazu hat das PEI auf seiner Webseite veröffentlicht:
5-Fluorouracil (5-FU), Einleitung eines Verfahrens nach Art. 31 der RL 2001/83/EG
Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) hat auf seiner März-Sitzung 2019 auf Initiative von Frankreich ein Verfahren nach Artikel 31 der RL 2001/83/EG zu Fluorouracil (5-FU) sowie den Arzneimitteln Capecitabin, Tegafur und Flucytosin, welche im Körper zu Fluorouracil umgewandelt werden können (sogenannte Prodrugs), mit Belgien als Rapporteur und Deutschland als Co-Rapporteur eingeleitet.
Die Wirkstoffe 5-FU, Capecitabin und Tegafur werden zur Behandlung verschiedener Krebserkrankungen angewendet, topisches Fluorouracil findet Anwendung zur Behandlung bestimmter Hauterkrankungen und Flucytosin ist ein Antimykotikum.
Einige Patienten verfügen über keine oder nur geringe Aktivität des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), welches zum Abbau von 5-FU benötigt wird. Die Verabreichung von 5-FU-haltigen Arzneimitteln kann bei diesen Patienten zu schweren und lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen. Auf dieses Risiko wird in den aktuellen Produktinformationen bereits hingewiesen, doch genetische Tests vor der Behandlung sind bisher nicht für alle Arzneimittel verpflichtend vorgeschrieben. Kürzlich wurden neue Daten zu Gentests und anderen DPD-Screening-Methoden veröffentlicht.
In dem Risikobewertungsverfahren sollen die verfügbaren Screening-Methoden und ihr Stellenwert bei der Identifizierung von Patienten mit erhöhtem Risiko für schwere Nebenwirkungen bewertet werden und entsprechende Maßnahmen zur Risikominimierung empfohlen werden. Der im PRAC verabschiedete Zeitplan sieht eine erste Bewertung auf seiner Sitzung im Juni 2019 vor.
TOP 4 Fälschungen von Arzneimitteln
Aktuelle Fälschungsfälle im Zuständigkeitsbereich des PEI und des BfArM
Eine Zusammenfassung zu den Fällen von Arzneimittelfälschungen seit der vergangenen Sitzung ist den Stufenplanbeteiligten gesondert mitgeteilt worden.
TOP 5 Allgemeine Regularien und organisatorische Angelegenheiten
Derzeit liegen keine aktuellen Themen für den allgemeinen Informationsaustausch zwischen den Stufenplanbeteiligten vor.
TOP 6 Verschiedenes
Termin nächste Routinesitzung (Präsenzsitzung): Dienstag, der 19. November 2019
gez. Abteilungsleitung Pharmakovigilanz