Ergebnisprotokoll der 87. Routinesitzung nach § 63 AMG am 17. November 2020 (per Videokonferenz)
21.01.2021
TOP 1 Vor Eintritt in die Tagesordnung
Nach der Begrüßung zur Videokonferenz wird die Tagesordnung in der vorliegenden und vorab elektronisch übermittelten Form von den Teilnehmenden angenommen.
TOP 2 Diskussion zu den Sachstandsberichten über eingegangene Meldungen zu Nebenwirkungen und zu Medikationsfehlern
Die Sachstandsberichte über eingegangene Meldungen zu Nebenwirkungen (UAW) und zu Medikationsfehlern wurden den Stufenplanbeteiligten einige Tage vor der Sitzung auf elektronischem Wege zur Verfügung gestellt und auf der Sitzung nicht weitergehend erläutert. Dies sind: die Berichte des BfArM zu UAW und zu Medikationsfehlern, die Berichte des PEI zu Humanarzneimitteln aus seinem Zuständigkeitsbereich sowie Berichte des PEI zu immunologischen Tierarzneimitteln und schließlich der Bericht des BVL. Es gab keine Nachfragen.
TOP 3 Information zu Risikobewertungen
Europäische Risikobewertungsverfahren
Dexamethason zur Behandlung von COVID-19-Patienten, Abschluss des Verfahrens nach Art. 5(3) der VO (EG) Nr. 726/2004
Das BfArM stellt das Ergebnis des Verfahrens nach Artikel 5(3) der Verordnung Nr. 726/2004 zu Dexamethason vor. Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA hatte die Ergebnisse des RECOVERY-Studienarms bewertet, in dem der Einsatz des Kortikosteroids Dexamethason bei der Behandlung von Patienten mit COVID-19, die ins Krankenhaus eingewiesen wurden, im Hinblick auf die Verringerung der Sterberate nach 28 Tagen untersucht wurde.
Aus Ergebnissen der RECOVERY-Studie kann abgeleitet werden, dass Dexamethason gegebenenfalls in einem bestimmten Stadium der Erkrankung (inflammatorische Phase) unterstützen kann. Es zeigten sich signifikante Effekte in der Gruppe der Patienten mit invasiver künstlicher Beatmung sowie in geringerem Umfang bei denjenigen Patienten, die Sauerstoff ohne künstliche Beatmung erhielten. Bei Patienten, die keine Sauerstofftherapie erhielten, kam es zu keiner Verringerung des Sterberisikos. Diese Ergebnisse wurden durch weitere veröffentlichte Daten gestützt, darunter eine Metaanalyse der Weltgesundheitsorganisation (WHO).
Der CHMP kam zu dem Schluss, dass Dexamethason als Behandlungsoption für Patienten in Betracht gezogen werden kann, die eine Sauerstofftherapie benötigen (von ergänzendem Sauerstoff bis zur mechanischen Beatmung). Bei der Anwendung von Dexamethason bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 40 kg), die eine zusätzliche Sauerstofftherapie benötigen, beträgt die empfohlene Dosis bei Erwachsenen und Jugendlichen 6 Milligramm einmal täglich über einen Zeitraum von bis zu 10 Tagen. Zur Behandlung von Kindern hat der CHMP aufgrund mangelnder Daten keine Empfehlung abgegeben. Dexamethason kann oral (über den Mund) eingenommen oder als Injektion oder Infusion (Tropf) über eine Vene gegeben werden.
Pharmazeutische Unternehmen, die dexamethasonhaltige Arzneimittel vermarkten, welche in der Dosierung 6 mg täglich gegeben werden können, können beantragen, dass diese neue Verwendung in die Zulassung ihres Produktes aufgenommen wird, indem sie in Form einer Type II-Variation einen Antrag bei der nationalen Zulassungsbehörde (hier: BfArM) stellen. Die deutschen Übersetzungen für die Indikationserweiterung sind auf der Webseite des BfArM verfügbar.
Da bisher erst wenige Erfahrungen mit Nebenwirkungen von Dexamethason bei COVID-19-Patienten vorliegen, beabsichtigt das BfArM, für diese erweiterten Zulassungen die Einreichung eines einheitlichen Risk Management Plans (RMP) anzuordnen.
- Fosfomycin, Empfehlungen zur Anwendungseinschränkung, Durchführungsbeschluss der EU-Kommission und Bescheid des BfArM
Das BfArM berichtet über Maßnahmen zur Einschränkung der Resistenzentwicklung fosfomycinhaltiger Arzneimittel. Das Verfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG wurde im Dezember 2018 auf Initiative Deutschlands gestartet mit dem Ziel, den Stellenwert von Fosfomycin bei der Behandlung von Infektionen unter Berücksichtigung der neuesten verfügbaren wissenschaftlichen Erkenntnisse zu bestimmen und insbesondere die Indikationen und Dosierungen, aber auch die übrigen Abschnitte der Fach- und Gebrauchsinformationen EU-weit zu harmonisieren.
Fosfomycin-Trometamol als orale Formulierung hat aufgrund der bakteriellen Resistenzentwicklung therapeutische Bedeutung bei der Therapie von unkomplizierten Harnwegsinfektionen und wird in europäischen und deutschen Leitlinien als Arzneimittel der ersten Wahl zur Behandlung der unkomplizierten Zystitis aufgeführt. Fosfomycin-Trometamol wird weiterhin in verschiedenen europäischen Ländern zur periprozeduralen Antibiotikaprophylaxe bei bestimmten urologischen Eingriffen eingesetzt. Als intravenöse Darreichungsform wird Fosfomycin zur Therapie schwerer und komplizierter Infektionen, die durch fosfomycinempfindliche Erreger verursacht werden, eingesetzt, wenn andere Antibiotika als Erstlinientherapie nicht in Frage kommen.
Als Ergebnis des Verfahrens wurden die Indikationen präzisiert und einige in Deutschland nicht zugelassene Indikationen wurden sowohl bei der oralen als auch bei der intravenösen Anwendung gestrichen. Fosfomycin-Trometamol wird nun zur Behandlung der akuten, unkomplizierten Zystitis bei Frauen und weiblichen Jugendlichen und zur perioperativen Antibiotikaprophylaxe bei transrektaler Prostatabiopsie bei erwachsenen Männern empfohlen. Zur optimalen Dosisfindung bei Prostatabiopsie und zu einer weiteren in der EU zugelassenen Formulierung wurden die pharmazeutischen Unternehmen um zusätzliche Daten gebeten. Die intravenöse Verabreichung von Fosfomycin zur Behandlung schwerer und komplizierter Infektionen wurde auf alle Altersgruppen ausgedehnt; sie soll jedoch nur dann erfolgen, wenn die für die Erstbehandlung allgemein empfohlenen Antibiotika als ungeeignet angesehen werden.
Der Stufenplanbescheid des BfArM erging am 29. Juni 2020.
- Ifosfamid, Enzephalopathierisiko, Verfahren nach Art. 31 der RL 2001/83/EG
Das BfArM berichtet zum Verfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG zu ifosfamidhaltigen Arzneimitteln, die zur Behandlung verschiedener Krebserkrankungen (u.a. Sarkome, Lymphome) angewendet werden. Vom Verfahren sind ifosfamidhaltige Lösungen und das Konzentrat zur Zubereitung einer Lösung betroffen. Studien aus Frankreich deuten darauf hin, dass das bereits als sehr häufige Nebenwirkung bekannte Risiko des Auftretens von Enzephalopathien bei Fertiglösungen im Vergleich zur Pulver enthaltenden Darreichungsform erhöht ist. Als Ursache wurde ein Abbauprodukt in der Lösung vermutet. Nachdem die Verkürzung der Haltbarkeitsdauer keine ausreichende Wirkung zeigte, wurde im Februar 2020 von Frankreich das Risikobewertungsverfahren initiiert. Die zusätzliche Auswertung der Eudravigilanz-Datenbank zeigte, dass dort erheblich mehr Fälle von Enzephalopathien aufgetreten sind als in Deutschland, obwohl in Deutschland die Exposition deutlich höher ist. Das Verfahren im Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) dauert noch an. Die nächste Bewertung des PRAC ist für März 2021 vorgesehen.
Leuprorelin, Umsetzung des Konsensus-Beschlusses der CMDh, Bescheide des BfArM
Als Ergebnis des Verfahrens nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG zu leuprorelinhaltigen Depotformulierungen, die als Injektion unter die Haut oder in den Muskel appliziert werden, hat das BfArM mit Datum vom 29. Juli 2020 Bescheide erlassen. Da zwei Firmen zusätzliche Maßnahmen hinsichtlich der Spezifikation ihrer Produkte zu treffen haben, ging ein gesonderter Bescheid an sie.
Die Produktinformationen sind um den Hinweis zu ergänzen, dass nur medizinisches Fachpersonal, das mit den Zubereitungsschritten für leuprorelinhaltige Depotarzneimittel vertraut ist, diese Arzneimittel zubereiten und den Patienten verabreichen sollte. Die Patienten sollten diese Arzneimittel nicht selbst zubereiten oder injizieren. Bei einem Arzneimittel sind zusätzlich die Warnhinweise zu aktualisieren unter anderem mit dem Hinweis, dass die Patienten zu überwachen sind, falls ein Anwendungsfehler aufgetreten ist. Für dieses Arzneimittel ist die bisherige Applikationshilfe durch ein einfacher zu handhabendes Hilfsmittel zu ersetzen. Für ein anderes Arzneimittel sind zusätzlich die Anweisungen zur Anwendung des Arzneimittels zu überarbeiten. Ein Rote-Hand-Brief wurde am 30. Juli 2020 versandt.
Die CMDh und das BfArM weisen darauf hin, dass Anwendungsfehler, die zu mangelnder Wirksamkeit führen, als important identified risk für alle leuprorelinhaltigen Depotarzneimittel in die bestehenden Risk Management Pläne (RMPs) aufgenommen werden sollen. Dazugehörige Pharmakovigilanzaktivitäten und Risikominimierungsmaßnahmen sollten ebenfalls im RMP aufgeführt werden. Für leuprorelinhaltige Depotarzneimittel, welche keinen RMP haben, muss kein RMP zu diesem Zwecke eingeführt werden. Stattdessen sollen Anwendungsfehler, die zu mangelnder Wirksamkeit führen, als safety issue of special concern aufgenommen werden und entsprechend im Rahmen von Periodic Safety Update Reports (PSURs) berichtet und diskutiert werden.
- Kurzinformation zu weiteren EU-Verfahren (Studien bei Panexcell/Indien; Ulipristalacetat zur Behandlung von Uterusmyomen)
Das BfArM weist auf die EU-Verfahren zu Panexcell und zu Ulipristalacetat hin. Im Rahmen einer Inspektion bei der Firma Panexcell Ltd. in Indien wurden von den Inspektoren aus Österreich und Deutschland Unregelmäßigkeiten bei der Durchführung von Bioäquivalenzstudien aufgedeckt. Im Verfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG empfahl der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA das Ruhen der Zulassungen der Arzneimittel, bis valide Studienergebnisse vorgelegt werden können. In Deutschland ist ein eisensucrosehaltiges Arzneimittel zur parenteralen Anwendung betroffen, das zurzeit nicht vermarktet wird. Weitere, noch im Zulassungsverfahren befindliche Arzneimittel werden erst dann zugelassen, wenn die Bioäquivalenz mit einem EU-Referenzarzneimittel nachgewiesen ist. Der Stufenplanbescheid des BfArM datiert auf den 07.10.2020.
Im Risikobewertungsverfahren zu ulipristalacetathaltigen Arzneimitteln zur Behandlung von Myomen der Gebärmutter hat sich der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) aufgrund des Risikos für das Auftreten von schweren Leberschädigungen für eine Einschränkung der Indikation ausgesprochen. Arzneimittel, die 5 mg Ulipristalacetat enthalten (Esmya® und Generika), dürfen nur noch zur Behandlung von Gebärmuttermyomen bei prämenopausalen Frauen eingesetzt werden, bei denen chirurgische Eingriffe (einschließlich einer Uterusmyom-Embolisation) nicht geeignet sind oder nicht zum Erfolg geführt haben. Sie dürfen im Vorfeld einer chirurgischen Behandlung nicht mehr zur Kontrolle der Symptome von Gebärmuttermyomen angewendet werden. Die Produktinformationen sowie die Schulungsmaterialien für Ärzte und die Patientenkarte sollen aktualisiert werden.
Die Empfehlung des CHMP wird nun an die Europäische Kommission zur finalen Entscheidung weitergeleitet. Vorsorglich war die Anwendung von 5 mg ulipristalacetathaltigen Arzneimitteln zur Behandlung von Gebärmuttermyomen nach einer entsprechenden Empfehlung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) mittels Beschluss der EU-Kommission ausgesetzt worden.
Nitrosaminverunreinigungen in Arzneimitteln; hier: Metformin
Das BfArM berichtet zu den Maßnahmen zur Minimierung von Nitrosaminverunreinigungen in Humanarzneimitteln für den Wirkstoff Metformin. Metforminhaltige Arzneimittel werden als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Diabetes mellitus, Typ 2, angewendet und sind als kritische Arzneimittel eingestuft.
Das Verfahren nach Artikel 5(3) der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 „Leitlinien zur Minimierung von Nitrosaminverunreinigungen in Arzneimitteln“ wurde im Juli 2020 mit der Empfehlung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) abgeschlossen. Die Firmen sind aufgefordert Maßnahmen zu ergreifen, um das Vorhandensein von Nitrosaminen in Humanarzneimitteln so weit wie möglich zu begrenzen und sicherzustellen, dass der Gehalt dieser Verunreinigungen die EU-weit vorgegebenen Grenzwerte nicht überschreitet.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur EMA und die zuständigen nationalen Behörden in der EU haben alle Zulassungsinhaber metforminhaltiger Arzneimittel kontaktiert und diese aufgefordert, alle metforminhaltigen Fertigarzneimittel vor ihrer Marktfreigabe auf das Vorhandensein von Nitrosaminen zu testen. Es handelt sich um eine vorbeugende Maßnahme, um die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten, während die noch laufenden Untersuchungen zu diesen Arzneimitteln abgeschlossen werden. Das BfArM und die EMA haben auch darauf hingewiesen, dass das Risiko einer unzureichenden Behandlung eines Diabetes bei weitem die möglichen Risiken überwiegt, die sich aus der Aufnahme geringer Nitrosaminkonzentrationen ergeben.
Die Zulassungsinhaber sind aufgefordert, sämtliche Herstellungsverfahren für ihre Arzneimittel mit dem Ziel zu überprüfen, das Risiko einer möglichen Nitrosaminverunreinigung zu bewerten und, falls nötig, zu verringern. Über das Pharmnet-Bund-Portal ist dem BfArM in einem ersten Schritt unter Angabe einer bestimmten Funktions-Struktur-Nummer (SKNR) das Ergebnis der eigenen Risikobewertung mitzuteilen. In einem zweiten Schritt sind bis drei Jahre nach Veröffentlichung der Mitteilung dem BfArM mit einer weiteren SKNR die Analyseergebnisse zu übermitteln. Die Fristen für metforminhaltige Arzneimittel endeten Mitte November 2020 und das BfArM erwartet eine Antwort, auch wenn noch keine abschließenden Ergebnisse vorliegen.
Nationale Stufenplanverfahren und Risikobewertungen
- Vorläufige Erkenntnisse zu SARS-CoV-2 und Blutsicherheit
Das PEI informiert zur Sicherheit von Blut, Blutprodukten und Stammzellzubereitungen im Fall der Infektion der Spendenden mit SARS-CoV-2. Aufgrund der Erfahrungen mit anderen Coronavirus-Infektionen (SARS und MERS) und weiteren Viren, die zu Atemwegsinfektionen führen, ist die Gefahr einer transfusionsbedingten Übertragung des SARS-CoV-2 nach bisherigem Erkenntnisstand als unbegründet anzusehen. Eine bereits im Mai 2020 publizierte Untersuchung mit jeweils mehreren Proben (insgesamt 77) an 18 infizierten symptomatischen und asymptomatischen Personen bestätigt diese Einschätzung. Während der Rachenabstrich in allen Fällen positiv war, wurde selbst bei einem Patienten mit akutem Atemnotsyndrom (ARDS) lediglich bei einer von acht Proben mittels Echtzeit-PCR-Test (Real Time Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion) ein geringfügiger Ct-Wert (Cycle threshold) im Blut/Plasma/Serum nachgewiesen. Eine größere Studie „Safeblood 2020/21“ ist in Kooperation mit der Goethe-Universität Frankfurt (Main) in Vorbereitung.
In der Hämotherapierichtlinie, die die Spenderauswahlkriterien festlegt, sind routinemäßig die Messung der Körpertemperatur und eine infektionsbezogene Befragung der spendewilligen Personen zum Ausschluss fieberhaft Erkrankter von der Blutspende vorgeschrieben. Daher werden Personen mit Infektsymptomen, selbst wenn diese geringfügig sind, grundsätzlich von der Blutspende zurückgestellt. Außerdem werden COVID-19-Erkrankte für vier Wochen nach völliger Genesung und Personen mit einem gesicherten Kontakt zu SARS-CoV-2-Infizierten sowie zu COVID-19-Erkrankten für mindestens zwei Wochen nach dem letzten Kontakt von der Spende zurückgestellt. Dies steht im Einklang mit den Empfehlungen des europäischen Zentrums für Prävention und Kontrolle von Krankheiten (ECDC), des Arbeitskreises Blut des Bundesgesundheitsministeriums (AK Blut) sowie des Robert-Koch-Instituts (RKI).
West-Nil-Virus-Endemiegebiete in Deutschland 2020 – Darstellung der Spenderrückstellungsdatenbank
Das PEI berichtet zur Prävention von West-Nil-Virus-Übertragungen durch Blut- und Stammzellzubereitungen. Spendewillige Personen, die sich im Zeitraum vom 01. Juni bis 30. November eines Jahres an mindestens zwei aufeinanderfolgenden Tagen in einem West-Nil-Virus (WNV)-Endemiegebiet in Deutschland aufgehalten haben, müssen nach ihrer Rückkehr von dort für einen Zeitraum von vier Wochen von Stammzell-, Blut- oder Plasmaspenden zurückgestellt werden, sofern sie nicht getestet werden. Die WNV-Endemiegebiete (Landkreise und kreisfreie Städte) werden in der Datenbank Spenderrückstellung des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI- Data Base Emerging Infections) ausgewiesen, die alle drei Monate aktualisiert wird und zu der die Blutspendedienste Zugang haben.
Im Jahr 2020 waren vor allem in den östlichen Bundesländern Fälle von WNV-Infektionen bekannt geworden. Die im Stufenplanbescheid des PEI vom 18. März 2020 als optional genannte NAT-Testung (Nukleinsäure-Amplifikationstechnik) wurde mittlerweile in allen 1990 neu gebildeten Bundesländern als Spender-Screening etabliert. Durch das Spender-Screening wurden bis zum 1. Oktober diesen Jahres 13 Fälle von Infektionen mit dem West-Nil-Virus und 7 Infektionen mit dem verwandten Usutu-Virus bekannt. Eine Ausweitung der Endemiegebiete in den nächsten Jahren kann erwartet werden.
- Vorläufige Erkenntnisse zu SARS-CoV-2 und Blutsicherheit
TOP 4 Aktuelles
SARS-CoV-2: Stand der Entwicklung von Impfstoffen
Das PEI gibt einen Überblick über den Stand der Entwicklung von Impfstoffen gegen SARS-CoV-2. Dabei liegt der Schwerpunkt auf vorliegenden Pharmakovigilanzdaten.
TOP 5 Fälschungen von Arzneimitteln
Das PEI stellt die Fälle von Arzneimittelfälschungen und Arzneimitteldiebstählen, die Arzneimittel aus seinem Zuständigkeitsbereich betreffen und die seit der letzten Routinesitzung bekannt geworden sind, vor.
Das BfArM berichtet über die aktuellen Fälle von Arzneimittelfälschungen und Diebstählen aus seinem Zuständigkeitsbereich und gibt einen Überblick über die internationale Zusammenarbeit zur Minimierung dieser. Dem Ziel, die internationale Zusammenarbeit zwischen Arzneimittel-, Polizei- und Zollbehörden zu vertiefen, diente auch die im Rahmen der deutschen EU-Ratspräsidentschaft vom BfArM ausgerichtete 28. Sitzung der Arbeitsgruppe der Vollzugsbeamten (HMA Working Group of Enforcement Officers).
TOP 6 Verschiedenes
- Implementierung von Textänderungen aus Risikobewertungen; hier: Projekt „Gebrauchsinformation 4.0“ des vfa/BPI
Der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller (vfa) stellt das Projekt zur digitalen Gebrauchsinformation „GI 4.0“ vor. Patienten können sowohl über die App per Scan der PZN oder des Data Matrix-Codes als auch über die Webseite die Gebrauchsinformationen zu Arzneimitteln von am Projekt beteiligten Firmen einsehen. Die digitale Darstellung ermöglicht die Verbesserung der Nutzerfreundlichkeit wie zum Beispiel den gezielten Aufruf einzelner Kapitel der Gebrauchsinformation oder die Vergrößerung der Schrift. Das Projekt befindet sich bezüglich der Eingliederung in die Apothekensoftware in der Testphase.
Die Verbände bringen sich mit dem Projekt auch aktiv in die Diskussion auf EU-Ebene mit dem Ziel einer EU-weiten Vereinheitlichung ein. Da nicht sämtliche Firmen an dem Projekt beteiligt sind, können bislang nur die in der Datenbank hinterlegten Arzneimittel aufgerufen werden (ca. 8000). Als Vorteil wird die rasche Umsetzbarkeit von risikorelevanten Änderungen in den Produktinformationen betont.
Das BfArM weist darauf hin, dass aufgrund der gesetzlichen Vorgaben die Packungsbeilage in Papierform weiterhin verpflichtend ist und dass aus Verbrauchersicht die Zugänglichkeit für sämtliche Patientengruppen gewährleistet sein muss. Das Projekt kann derzeit als eines, das ein zusätzliches interessantes Angebot liefert, gesehen werden.
Versand von Rote-Hand-Briefen und Informationsbriefen an die Stufenplanbeteiligten
Der vfa führt aus, dass die Stufenplanbeteiligten häufig noch per Post über Rote-Hand-Briefe (RHB) und Informationsbriefe informiert werden. Die Sitzungsteilnehmer werden gefragt, ob die Verteilung von RHB/Informationsbriefen zukünftig standardmäßig per E-Mail anstatt per Post erfolgen kann, da es bereits einen etablierten E-Mail-Verteiler gibt. Von Seiten der Sitzungsteilnehmer gibt es keine Einwände.
Demzufolge kann die Verteilung der Rote-Hand-Briefe und Informationsbriefe an die Stufenplanbeteiligten zukünftig per E-Mail erfolgen.
Termin nächste Routinesitzung Vorschlag: 16. (18.) März 2021
Als Termin für die nächste Routinesitzung ist Dienstag, der 16. März 2021, geplant. Der 18. März dient als möglicher Ausweichtermin.
Der Vorsitzende