Neue Euthyrox®-Formulierung

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat im Juli 2018 innerhalb eines europäischen dezentralen Verfahrens gemeinsam mit den anderen beteiligten EU-Mitgliedsstaaten die Änderung der Formulierung (Zusammensetzung mit Blick auf die verwendeten Hilfsstoffe) von Levothyroxin-Tabletten der Firma Merck (Euthyrox®) genehmigt. Für die Bewertung der Rezepturänderung von Euthyrox® stand das BfArM in engem Austausch mit den anderen nationalen EU-Behörden, u.a. der französischen Behörde ANSM und der Europäischen Arzneimittelagentur EMA.

Was wird geändert und warum?

Forderung der französischen Arzneimittelbehörde und der FDA

Die Änderung der Formulierung geht auf eine Forderung der französischen Arzneimittelbehörde ANSM aus dem Jahr 2012 zurück, nachdem dort mögliche Probleme bei der Gewährleistung des deklarierten Wirkstoffgehaltes für den Haltbarkeitszeitraum beobachtet worden waren. Auch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hatte aus vergleichbaren Gründen zuvor für alle Levothyroxin-haltigen Arzneimittel eine ähnliche Einschränkung der im Haltbarkeitszeitraum zugelassenen Schwankungen im Wirkstoffgehalt gefordert.

Verbesserte Arzneimittelstabilität verringert Schwankungen im Wirkstoffgehalt

Die neue Formulierung zielt darauf ab, die Stabilität des Arzneistoffs Levothyroxin während des Haltbarkeitszeitraumes des Arzneimittels zu verbessern, also Schwankungen im Wirkstoffgehalt über den Zeitverlauf zu verringern. Geringere Schwankungen im Wirkstoffgehalt tragen dazu bei, dass Patienten möglichst genau und konstant die Arzneistoffdosis erhalten, die ihnen für die Therapie ihrer Schilddrüsenerkrankung verschrieben wurde. Ein stabilerer Wirkstoffgehalt verringert das Risiko einer möglichen Unter- oder Überdosierung, die sich aus einem schwankenden Wirkstoffgehalt ergeben könnte. Die neu festgelegten Grenzen sind jetzt 95 - 105% des deklarierten Arzneistoffgehaltes. Das bedeutet, dass beispielsweise in einer 150 µg Tablette am Ende der Laufzeit nun noch mindestens 142,5 µg Levothyroxin enthalten sein müssen. Vor der Änderung wäre hingegen ein Abfall auf 90%, also auf 135,0 µg möglich gewesen.

Durchgeführte Studien

Die neue Formulierung der Firma Merck hatte in einer in Deutschland durchgeführten klinischen Bioäquivalenzstudie Ergebnisse innerhalb von engeren Bioäquivalenz-Grenzen von 90-111% aufzeigt. Die regulatorisch üblicherweise akzeptierte Grenzen für die Prüfung auf Bioäquivalenz sind mit 80-125% etwas weiter, die engeren Grenzen waren hier nach vorheriger wissenschaftlicher Beratung, unter anderem durch die französischen Behörde ANSM, definiert und bereits vorab im Studienprotokoll der Bioäquivalenzstudie festgelegt worden. Zusätzlich zu dieser Bioäquivalenzstudie, die bei 216 gesunden Probanden Ausmaß und Geschwindigkeit der Arzneistoffresorption der alten Formulierung mit der neuen Formulierung verglich, wurde eine Studie zum Vergleich der Proportionalität der unterschiedlichen Dosisstärken durchgeführt. Die Studienergebnisse wurden 2016 in der Fachzeitschrift Current Medical Research and Opinion veröffentlicht.

Geänderte Hilfsstoffe

Die neue Formulierung enthält statt des Hilfsstoffes Lactose die Hilfsstoffe Mannitol und Zitronensäure. Beide Hilfsstoffe sind sowohl in der Arzneimittelherstellung als auch in der Herstellung von Lebensmitteln schon seit langer Zeit im Einsatz.

Inwieweit hat das BfArM die Erfahrungen aus Frankreich berücksichtigt?

Berichte über mögliche Nebenwirkungen in Frankreich

In Frankreich gab es nach der Einführung der neuen Formulierung (dort im Arzneimittel Levothyrox) eine gehäufte Berichterstattung über mögliche Nebenwirkungen, u.a. Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Schwindel sowie Gelenk- und Muskelschmerzen. Dies sind mögliche Nebenwirkungen, die auch unter der alten Arzneimittelzusammensetzung auftraten und die bekannter Weise auch bei einer Über- oder Unterfunktion der Schilddrüse auftreten können.

Information der Ärzte und Patienten in Deutschland (aktualisiert Oktober 2020)

Mit Blick auf die Information und Sicherheit der Patientinnen und Patienten hat das BfArM die Erfahrungen aus Frankreich sorgfältig berücksichtigt: Über einen Rote-Hand-Brief wurden Ärzte und weitere Angehörige der Heilberufe über die neue Formulierung informiert.

Zusätzlich werden Informationen für Patienten zur Verfügung gestellt.

Vor der Markteinführung von Euthyrox® Tabletten mit geänderter Formulierung ist vereinbart worden, dass die Gebrauchsinformation und die Arzneimittelpackung temporär auf die geänderte Formulierung hinweisen sollten.

Nach mehr als einem Jahr nach Markteinführung werden diese temporären Hinweise entfernt:

• Der Hinweis “geänderte Hilfsstoffe” auf der Vorderseite der Faltschachtel und auf dem Blister entfällt
• Auf der Seite der Faltschachtel entfallen der QR-Code sowie der Hinweis auf die Patienten-Hotline (die Telefonnummer wird dennoch weiterhin in der Gebrauchsinformation zu finden sein)
• In der Gebrauchsinformation wird der folgende Abschnitt gelöscht:
  „Weitere Informationsquellen
  Ausführliche und aktualisierte Informationen zu diesem Arzneimittel finden Sie, indem Sie den QR-Code auf dem Karton mit Ihrem Smartphone scannen. Die gleichen Informationen sind auf der Internetseite: www.euthyrox-instructions.com verfügbar.“

Die Anpassung betrifft ausschließlich die oben genannten Punkte. Die Zusammensetzung von Euthyrox® Tabletten ist unverändert.

Die Auslieferung von Euthyrox® Tabletten mit neuer Arzneimittelpackung erfolgt ab Oktober 2020. Für eine Übergangszeit können sowohl die bisherige als auch die neue Arzneimittelpackung im Umlauf sein.

Bitte beachten Sie die aktualisierte Information für Patienten:

Ausschuss für Risikobewertung der EMA (PRAC) beteiligt

Für die Bewertung der Rezepturänderung von Euthyrox® stand das BfArM in engem Austausch mit den anderen nationalen EU-Behörden, unter anderem der französischen Behörde ANSM und der Europäischen Arzneimittelagentur EMA. Ebenso wurde der EMA-Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) an der Bewertung der Situation in Frankreich beteiligt. Der kam zu der Einschätzung, dass die aktuell verfügbaren Informationen keinen Unterschied in der Art der gemeldeten möglichen Nebenwirkungen vor und nach der Umstellung erkennen lassen.

Was bedeutet die Formulierungsänderung für Patientinnen und Patienten?

Bessere Arzneimittelstabilität verringert Schwankungen im Wirkstoffgehalt

Die neue Formulierung verbessert die Stabilität des Arzneistoffs Levothyroxin während des Haltbarkeitszeitraumes des Arzneimittels. Damit werden Schwankungen im Wirkstoffgehalt über den Zeitverlauf verringert. Geringere Schwankungen im Wirkstoffgehalt tragen dazu bei, dass Patienten möglichst genau und konstant die Arzneistoffdosis erhalten, die ihnen für die Therapie ihrer Schilddrüsenerkrankung verschrieben wurde.

Ärzte und Patienten werden über mögliche Notwendigkeit einer Dosisanpassung informiert

Gleichwohl können bei manchen Patienten im Rahmen der Umstellung vom bisherigen auf das geänderte Euthyrox Präparat geringe Anpassungen in der Dosis notwendig werden. Darüber werden Ärzte, Apotheker, Patientenorganisationen sowie Patienten vor bzw. zur Umstellung ausführlich informiert.

Anders als in Frankreich: Ausweichen auf andere levothyroxinhaltige Arzneimittel ist möglich

Außerdem könnten Patienten in Deutschland, falls sie nach der Umstellung auf die neue Formulierung tatsächlich unter Nebenwirkungen leiden sollten, die nicht durch eine Dosisanpassung zu beheben sind, auch auf andere levothyroxinhaltige Arzneimittel ausweichen. Auch in dieser Hinsicht unterscheidet sich die Situation von der in Frankreich, denn dort waren keine anderen levothyroxinhaltigen Arzneimittel im Markt verfügbar. In Deutschland sind hingegen neben dem Arzneimittel Euthyrox® noch weitere wirkstoffgleiche Arzneimittel verfügbar.