Fachinformation:

Leuprorelinacetat 1-Monatsdepot

4.1 Anwendungsgebiete:

Bei Kindern:

Zur Behandlung der Pubertas praecox vera (bei Mädchen unter 9 Jahren und Jungen unter 10 Jahren).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung:

Dosierung

Kinder und Jugendliche:

Die Indikationsstellung zur Behandlung und die längerfristigen Therapiekontrollen sollten bei Kindern vorzugsweise in endokrinologisch-pädiatrischen Zentren erfolgen.

Das Dosierschema wird individuell angepasst.

Die empfohlene Anfangsdosis ist abhängig vom Körpergewicht und beträgt:

a) Kinder mit einem Körpergewicht ≥ 20 kg:

Einmal monatlich 44,1 mg Retardmikrokapseln mit 3,75 mg Leuprorelinacetat, suspendiert in 1 ml Suspensionsmittel, s.c. applizieren.

b) Kinder mit einem Körpergewicht < 20 kg:

Für diese Einzelfälle gilt unter Berücksichtigung der klinischen Aktivität der Pubertas praecox vera:

Einmal monatlich eine gebrauchsfertige Suspension aus 44,1 mg Retardmikrokapseln mit 3,75 mg Leuprorelinacetat und 1 ml Suspensionsmittel herstellen. Von dieser Suspension sind dann 0,5 ml (22,05 mg Retardmikrokapseln mit 1,88 mg Leuprorelinacetat) subkutan zu applizieren. Der Rest der Suspension ist zu verwerfen. Die Gewichtszunahme des Kindes ist zu kontrollieren.

Je nach Aktivität der Pubertas praecox vera kann bei nicht ausreichender Suppression (klinische Hinweise wie z. B. Schmierblutungen bzw. im LHRH-Test keine ausreichende Suppression der Gonadotropine) eine Dosiserhöhung notwendig werden. Die minimal wirksame, monatlich zu applizierende Dosis ist dann mittels LHRH-Test zu ermitteln.

Sterile Abszesse am Injektionsort treten nach intramuskulärer und nicht bestimmungsgemäßer hoher Dosierung auf. Daher sollte in solchen Fällen subkutan injiziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wird empfohlen, bei Kindern die kleinstmöglichen Volumina einzusetzen, um unangenehme Begleiterscheinungen der intramuskulären/subkutanen Injektion zu reduzieren.

Art der Anwendung:

Kinder und Jugendliche

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach den klinischen Parametern zu Behandlungsbeginn bzw. im Therapieverlauf (Endgrößenprognose, Wachstumsgeschwindigkeit, Knochenalter bzw. Knochenalterakzeleration) und wird vom behandelnden Pädiater zusammen mit den Sorgeberechtigten und ggf. dem erkrankten Kind festgelegt.

Das Knochenalter sollte während der Behandlung in Intervallen von 6 – 12 Monaten überwacht werden. Ein Absetzen der Therapie bei einer Knochenreifung von mehr als 12 Jahren bei Mädchen und mehr als 13 Jahren bei Jungen sollte unter Beachtung der klinischen Parameter in Betracht gezogen werden.

Bei Mädchen ist darauf zu achten, dass vor Therapiebeginn keine Schwangerschaft vorliegt.

Falls das Auftreten einer Schwangerschaft während der Behandlung nicht ausgeschlossen werden kann, sollte fachmedizinischer Rat eingeholt werden.

Hinweis:

Das Applikationsintervall sollte 30 ±2 Tage betragen, um ein erneutes Auftreten von Symptomen der Pubertas praecox zu vermeiden.

4.3 Gegenanzeigen:

Bei Mädchen mit Pubertas praecox vera:

- Schwangerschaft und Stillzeit.
- Vaginalblutungen unbekannter Ursache

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:

Kinder und Jugendliche:

Vor der Behandlung ist eine genaue Diagnose der idiopathischen oder neurogenen gonadotropinabhängigen Pubertas praecox notwendig.

Die individuell eingestellte Langzeitbehandlung mit Leuprorelinacetat 1-Monatsdepot sollte so genau wie möglich in monatlichen Abständen erfolgen. Eine ausnahmsweise Verzögerung der Injektion von einigen Tagen (30 ± 2 Tagen) hat keinen Einfluss auf das Therapieergebnis.

Beim Auftreten von sterilen Abszessen an der Injektionsstelle (häufig berichtet bei intramuskulärer Injektion einer nicht bestimmungsgemäßen hohen Dosis) kann die Resorption von Leuprorelinacetat reduziert sein. In diesem Fall sollten die hormonellen Parameter (Testosteron, Estradiol) im Abstand von 2 Wochen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit progredientem Gehirntumor sollte vor Beginn der Behandlung eine sorgfältige Nutzen-/Risikobewertung durchgeführt werden.

Nach der ersten Injektion kann es bei Mädchen zu Hormonentzugserscheinungen in Form von Vaginalblutungen, Schmierblutungen und Ausfluss kommen. Die Ursache für Vaginalblutungen, die über die ersten beiden Monaten andauern, muss abgeklärt werden.

Während einer Therapie der Pubertas praecox mit GnRH-Analoga kann es zu einer Abnehme der Knochendichte kommen. Nach Beendigung der Behandlung findet in aller Regel wieder eine Remineralisierung statt, so dass die Knochenmasse im jungen Erwachsenenalter nicht durch die Behandlung beeinträchtigt zu sein scheint.

Nach Abschluss der Behandlung entwickeln sich die Pubertätsmerkmale. Daten zur zukünftigen Fertilität liegen nur begrenzt vor. Bei den meisten Mädchen beginnt die Menstruation im Durchschnitt ein Jahr nach Ende der Behandlung und ist dann in den meisten Fällen regelmäßig.

Nach Beendigung der Behandlung mit Leuprorelinacetat 1-Monatsdepot kann es zu einer Epiphysiolyse des Femurkopfes kommen. Der Grund dafür könnte eine Auflockerung der Epiphysenfuge aufgrund der geringen Östrogenkonzentration während der Behandlung mit GnRH Analoga sein. Die gesteigerte Wachstumsgeschwindigkeit nach Beendigung der Behandlung resultiert in einer Verringerung der Scherkräfte, die für die Verschiebung der Epiphyse benötigt wird.

Mädchen mit Pubertas praecox vera:

Eine Therapie mit Leuprorelinacetat 1-Monatsdepot kann eine Schwangerschaft nicht sicher verhindern.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit:

Leuprorelinacetat 1-Monatsdepot ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Vor Therapiebeginn ist eine Schwangerschaft auszuschließen.

4.8 Nebenwirkungen:

Kinder und Jugendliche:

In der Initialphase der Therapie kommt es zu einem kurzfristigen Anstieg der Sexualhormonspiegel mit nachfolgendem Abfall auf Werte in den präpubertären Bereich. Aufgrund dieser pharmakologischen Wirkung können insbesondere zu Therapiebeginn Nebenwirkungen auftreten, deren Häufigkeiten bereits zu Beginn des Abschnitts 4.8 definiert wurden.

Erkrankungen des Immunsystems:
Sehr selten: Allgemein allergische Reaktionen (Fieber, Hautausschlag, Juckreiz), anaphylaktische Reaktionen

Psychiatrische Erkrankungen:
Häufig: Emotionale Labilität

Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: Kopfschmerz
Sehr selten: Wie auch bei anderen Arzneimitteln dieser Stoffklasse wurde in sehr seltenen Fällen über eine Apoplexie der Hypophyse nach initialer Verabreichung von Leuprorelinacetat 1-Monatsdepot bei Patienten mit Hypophysenadenom berichtet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig: Bauchschmerzen/Bauchkrämpfe, Übelkeit/Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Häufig: Akne

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
Häufig: Vaginale Blutungen, SpottingsSchmierblutungen, Ausfluss

Hinweise:

Im Allgemeinen ist das Auftreten von vaginalen Schmierblutungen im weiteren Behandlungsverlauf (nach einer möglichen Entzugsblutung im ersten Behandlungsmonat) als Zeichen einer möglichen Unterdosierung zu werten. Das Ausmaß der hypophysären Suppression sollte dann mittels LHRH-Test abgeklärt werden.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften:

Kinder und Jugendliche:

Es kommt zu einer reversiblen Suppression der hypophysären Gonadotropin-Freisetzung mit nachfolgendem Abfall der Estradiol (E2)- bzw. Testosteronspiegel auf Werte in den präpubertären Bereich.

Bei Patientinnen, die bereits vor Therapiebeginn postmenarchal sind, kommt es nach Behandlungsbeginn zu einer Entzugsblutung, und im weiteren Verlauf der Therapie sistieren die Blutungen.

Es lassen sich die folgenden therapeutischen Wirkungen zeigen:

- Suppression der basalen und stimulierten Gonadotropinspiegel auf präpubertäres Niveau.
- Suppression erhöhter Sexualhormonspiegel auf präpubertäres Niveau, prämature Menstruationen werden gestoppt.
- Stopp oder Verminderung der somatischen Pubertätsentwicklung (Tanner-Stadien).
- Angleichung/Normalisierung des Verhältnisses von tatsächlichem Alter zu Knochenalter.
- Prävention einer beschleunigten Zunahme des Knochenalters.
- Abnahme bis zur Normalisierung der pathologisch erhöhten Wachstums-Geschwindigkeit.
- Zunahme der finalen Körpergröße.

Das Ergebnis der Behandlung ist eine Unterdrückung der pathologisch vorzeitig aktivierten Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse entsprechend einer altersgemäßen pubertären Entwicklung.

Klinische Wirksamkeit:

In einer klinischen Langzeitstudie an Kindern, die mit Leuprorelinacetat in Dosen bis zu 15 mg pro Monat über > 4 Jahre behandelt wurden, wurde bei Behandlungsende eine Wiederaufnahme der pubertären Entwicklung beobachtet. Follow-up Untersuchungen an 20 weiblichen Probanden zeigten bei 80 % eine normale Zyklustätigkeit im Erwachsenenalter und 12 Schwangerschaften in 7 von 20 Probanden einschließlich Mehrlingsschwangerschaften bei 4 Probandinnen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften:

Kinder und Jugendliche:

Die Abbildung zeigt die Leuprorelinspiegel nach einmaliger s.c. Applikation von Leuprorelinacetat-Depot in einer Dosierung von 30 µg/kg Körpergewicht. 60 Minuten nach der Applikation
werden die maximalen Serumspiegel erreicht. Sie liegen bei 7,81 ± 3,59 ng/ml. Die AUC0-672 beträgt 105,78 ± 52,40 ng x h/ml.

Abb.: Leuprorelinspiegel im Serum nach einmaliger s.c. Applikation von 30 µg/kg Körpergewicht Leuprorelinacetat als Depot (n=6, Mittelwert ± SD)

Leuprorelinacetat 3-Monatsdepot

4.1 Anwendungsgebiete:

Bei Kindern:

Zu Behandlung der Pubertas praecox vera (bei Mädchen unter 9 Jahren und Jungen unter 10 Jahren).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung:

Dosierung:

Kinder und Jugendliche:

Die Indikationsstellung zur Behandlung und die längerfristigen Therapiekontrollen sollten bei Kindern vorzugsweise in endokrinologisch-pädiatrischen Zentren erfolgen.

Die Dosierung wird individuell angepasst.

Die empfohlene Anfangsdosis ist abhängig vom Körpergewicht und beträgt:

a) Kinder mit einem Körpergewicht ≥ 20 kg:

Alle 3 Monate 130,0 mg Retardmikrokapseln mit 11,25 mg Leuprorelinacetat, suspendiert in 1 ml Suspensionsmittel, s.c. applizieren.

b) Kinder mit einem Körpergewicht < 20 kg:

Für diese Einzelfälle gilt unter Berücksichtigung der klinischen Aktivität der Pubertas praecox vera:

Einmal alle 3 Monate eine gebrauchsfertige Suspension aus 130,0 mg Retardmikrokapseln mit 11,25 mg Leuprorelinacetat und 1 ml Suspensionsmittel herstellen. Von dieser Suspension sind dann 0,5 ml (5,625 mg Leuprorelinacetat) subkutan zu applizieren. Der Rest der Suspension ist zu verwerfen. Die Gewichtszunahme des Kindes ist zu kontrollieren.

Je nach Aktivität der Pubertas pPraecox vera kann bei nicht ausreichender Suppression (klinische Hinweise wie z. B. Schmierblutungen bzw. im LHRH-Test keine ausreichende Suppression der Gonadotropine) eine Dosiserhöhung notwendig werden. Die minimal wirksame, zu applizierende 3-Monatsdosis ist dann mittels LHRH-Test zu ermitteln.

Sterile Abszesse am Injektionsort treten nach intramuskulärer und nicht bestimmungsgemäßer hoher Dosierung auf. Daher sollte in solchen Fällen subkutan injiziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wird empfohlen bei Kindern die kleinstmöglichen Volumina einzusetzen, um unangenehme Begleiterscheinungen der intramuskulären/subkutanen Injektion zu reduzieren.

Art der Anwendung:

Kinder und Jugendliche:

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach den klinischen Parametern zu Behandlungsbeginn bzw. im Therapieverlauf (Endgrößenprognose, Wachstumsgeschwindigkeit, Knochenalter bzw. Knochenalterakzeleration) und wird vom behandelnden Pädiater zusammen mit den Sorgeberechtigten und ggf. dem erkrankten Kind festgelegt. Das Knochenalter sollte während der Behandlung in Abständen von 6 – 12 Monaten überwacht werden. Ein Absetzen der Therapie bei einer Knochenreifung von mehr als 12 Jahren bei Mädchen und mehr als 13 Jahren bei Jungen sollte unter Beachtung der klinischen Parameter in Betracht gezogen werden.

Bei Mädchen ist darauf zu achten, dass vor Therapiebeginn keine Schwangerschaft vorliegt.

Falls das Auftreten einer Schwangerschaft während der Behandlung nicht ausgeschlossen werden kann, sollte fachmedizinischer Rat eingeholt werden.

Hinweis:

Das Applikationsintervall sollte 90 ± 2 Tage betragen, um ein erneutes Auftreten von Symptomen der Pubertas praecox zu vermeiden.

4.3 Gegenanzeigen:

Mädchen mit Pubertas praecox vera:

- Schwangerschaft und Stillzeit.
- Vaginalblutungen unbekannter Ursache.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:

Kinder und Jugendliche:

Vor der Behandlung ist eine genaue Diagnose der idiopathischen oder neurogenen gonadotropinabhängigen Pubertas praecox notwendig.

Die individuell eingestellte Langzeitbehandlung mit Leuprorelinacetat 3-Monatsdepot sollte so genau wie möglich in regelmäßigen 3-monatigenen Abständen erfolgen. Eine ausnahmsweise Verzögerung der Injektion von einigen Tagen (90 ± 2 Tage) hat keinen Einfluss auf das Therapieergebnis.

Bei einem Auftreten von sterilen Abszessen an der Injektionsstelle (häufig berichtet bei intramuskulärer Injektion einer nicht bestimmungsgemäßen hohen Dosis) kann die Resorption von Leuprorelinacetat reduziert sein. In diesem Fall sollten die hormonellen Parameter (Testosteron, Estradiol) in Abständen von 2 Wochen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit progredientem Gehirntumor sollte vor Beginn der Behandlung eine sorgfältige Nutzen-/Risikobewertung durchgeführt werden.

Nach der ersten Injektion kann es bei Mädchen zu Hormonentzugserscheinungen in Form von Vaginalblutungen, Spotting und Ausfluss kommen. Die Ursache für Vaginalblutungen, die über die ersten beiden Monaten andauern, muss abgeklärt werden.

Während einer Therapie mit GnRH-Analoga der Pubertas praecox kann es zu einer Abnahme der Knochendichte kommen. Nach Beendigung der Behandlung findet in aller Regel wieder eine Remineralisierung statt, so dass die Knochenmasse im jungen Erwachsenenalter nicht durch die Behandlung beeinträchtigt zu sein scheint.

Nach Abschluss der Behandlung entwickeln sich die Pubertätsmerkmale. Daten zur zukünftigen Fertilität liegen nur begrenzt vor. Bei den meisten Mädchen beginnt die Menstruation im Durchschnitt ein Jahr nach Ende der Behandlung und ist dann in den meisten Fällen regelmäßig.

Nach Beendigung der Behandlung mit Leuprorelinacetat 3-Monatsdepot kann es zu einer Epiphysiolyse des Femurkopfes kommen. Der Grund dafür könnte eine Auflockerung der Epiphysenfuge aufgrund der geringen Östrogenkonzentration während der Behandlung mit GnRH Analoga sein. Die gesteigerte Wachstumsgeschwindigkeit nach Beendigung der Behandlung resultiert in einer Verringerung der Scherkräfte, die für die Verschiebung der Epiphyse benötigt wird.

Mädchen mit Pubertas praecox vera:

Eine Therapie mit Leuprorelinacetat 3-Monatsdepot kann eine Schwangerschaft nicht sicher verhindern.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit:

Leuprorelinacetat 3-Monatsdepot ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Vor Therapiebeginn ist eine Schwangerschaft auszuschließen.

4.8 Nebenwirkungen:

Kinder und Jugendliche:

In der Initialphase der Therapie kommt es zu einem kurzfristigen Anstieg der Sexualhormonspiegel mit nachfolgendem Abfall auf Werte in den präpubertären Bereich. Aufgrund dieser pharmakologischen Wirkung können insbesondere zu Therapiebeginn Nebenwirkungen auftreten, deren Häufigkeiten bereits zu Beginn des Abschnitts 4.8 definiert wurden.

Erkrankungen des Immunsystems:
Sehr selten: Allgemein allergische Reaktionen (Fieber, Hautausschlag, Juckreiz), anaphylaktische Reaktionen

Psychiatrische Erkrankungen:
Häufig: Emotionale Labilität

Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: Kopfschmerz
Sehr selten: Wie auch bei anderen Arzneimitteln dieser Stoffklasse wurde in sehr seltenen Fällen über eine Apoplexie der Hypophyse nach initialer Verabreichung von Leuprorelinacetat 1-Monatsdepot bei Patienten mit Hypophysenadenom berichtet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig: Bauchschmerzen/Bauchkrämpfe, Übelkeit/Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Häufig: Akne

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
Häufig: Vaginale Blutungen, Schmierblutungen, Ausfluss

Hinweise:

Im Allgemeinen ist das Auftreten von vaginalen Schmierblutungen im weiteren Behandlungsverlauf (nach einer möglichen Entzugsblutung im ersten Behandlungsmonat) als Zeichen einer möglichen Unterdosierung zu werten. Das Ausmaß der hypophysären Suppression sollte dann mittels LHRH-Test abgeklärt werden.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften:

Kinder und Jugendliche:

Es kommt zu einer reversiblen Suppression der hypophysären Gonadotropin-Freisetzung mit nachfolgendem Abfall der Estradiol (E2)- bzw. Testosteronspiegel auf Werte in den präpubertären Bereich.

Bei Patientinnen, die bereits vor Therapiebeginn postmenarchal sind, kommt es nach Behandlungsbeginn zu einer Entzugsblutung, und im weiteren Verlauf der Therapie sistieren die Blutungen.

Es lassen sich die folgenden therapeutischen Wirkungen zeigen:

- Suppression der basalen und stimulierten Gonadotropinspiegel auf präpubertäres Niveau.
- Suppression erhöhter Sexualhormonspiegel auf präpubertäres Niveau, prämature Menstruationen werden gestoppt.
- Stopp oder Verminderung der somatischen Pubertätsentwicklung (Tanner-Stadien).
- Angleichung/Normalisierung des Verhältnisses von tatsächlichem Alter zu Knochenalter.
- Prävention einer beschleunigten Zunahme des Knochenalters.
- Abnahme bis zur Normalisierung der pathologisch erhöhten Wachstums-Geschwindigkeit
- Zunahme der finalen Körpergröße.

Das Ergebnis der Behandlung ist eine Unterdrückung der pathologisch vorzeitig aktivierten Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse entsprechend einer altersgemäßen pubertären Entwicklung.
Klinische Wirksamkeit:

In einer klinischen Langzeitstudie an Kindern, die mit Leuprorelinacetat in Dosen bis zu 15 mg pro Monat über > 4 Jahre behandelt wurden, wurde bei Behandlungsende eine Wiederaufnahme der pubertären Entwicklung beobachtet. Follow-up Untersuchungen an 20 weiblichen Probanden zeigten bei 80 % eine normale Zyklustätigkeit im Erwachsenenalter und 12 Schwangerschaften in 7 von 20 Probanden einschließlich Mehrlingsschwangerschaften bei 4 Probandinnen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften:

Kinder und Jugendliche:

Die Abbildung zeigt den Leuprorelinspiegel im Plasma während der ersten 6 Monate nach s.c. Applikation von Leuprorelinacetat 3-Monatsdepot (2 Injektionen).
Mit Beginn der ersten Injektion steigt der Serumspiegel kontinuierlich an, erreicht den maximalen Wert bei 4 Monaten (294,79 pg/ml ± 105,42) und fällt bis nach 6 Monaten wieder leicht ab (229 pg/ml ± 103,33).

Abb.: Leuprorelinspiegel im Serum während der ersten 6 Monate nach Applikation von Leuprorelinacetat 3-Monatsdepot (2 s.c. Injektionen, n = 42-43) bei Kindern und Jugendlichen.

Public PdAR

Link zum Public PdAR Leuprorelinacteat