Fachinformation:

4.1 Anwendungsgebiete:

Bei Kindern ist < Handelsname > angezeigt für die Kurzzeitbehandlung (bis zu 35 Stunden) einer schweren, dekompensierten Herzinsuffizienz, die auf die übliche Basistherapie (Glykoside, Diuretika, Vasodilatatoren und/oder ACE-Hemmer) nicht anspricht, und für die Kurzzeitbehandlung (bis zu 35 Stunden) von Kindern mit akuter Herzinsuffizienz, einschließlich Zuständen mit niedriger Herzleistung (Low-output-Syndrom) nach herzchirurgischen Eingriffen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung:

Kinder und Jugendliche:

In veröffentlichten Studien wurden bei Kleinkindern und Kindern folgende Dosen verwendet:

Intravenöse Initialdosis: 50 bis 75 µg/kg über 30 bis 60 Minuten.

Kontinuierliche intravenöse Infusion: die Einleitung erfolgt unter Berücksichtigung des hämodynamischen Ansprechens und dem möglichen Einsetzen von Nebenwirkungen; die Infusionsrate beträgt 0,25 bis 0,75 µg/kg/min über einen Zeitraum von bis zu 35 Stunden.

In klinischen Studien bei Kleinkindern und Kindern unter 6 Jahren mit Low-Cardiac-Output-Syndrom nach chirurgischer Korrektur von angeborenen Herzfehlern konnte mit einer Initialdosis von 75 µg/kg über 60 Minuten und nachfolgender Dauerinfusion von 0,75 µg/kg/min über 35 Stunden das Risiko für ein Low-Cardiac-Output-Syndrom gemindert werden.

Die Ergebnisse der pharmakokinetischen Studien (siehe Abschnitt 5.2) müssen berücksichtigt werden.

Kinder mit Niereninsuffizienz:

Da keine Daten zur Anwendung vorliegen, wird der Einsatz von Milrinon bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht empfohlen (weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4).

Persistierender Ductus arteriosus:

Sollte der Einsatz von Milrinon bei früh- oder neugeborenen Kindern mit persistierendem Ductus arteriosus oder diesbezüglichem Risiko erwogen werden, muss der therapeutische Nutzen gegen die möglichen Risiken abgewogen werden ( siehe Abschnitte 4.4, 4.8, 5.2 und 5.3).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kinder und Jugendliche:

Über die Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise für Erwachsene hinaus sollte bei Kindern Folgendes berücksichtigt werden:

Nach offener Herzchirurgie unter Milrinon-Behandlung sollten bei Neugeborenen folgende Werte überwacht werden: Herzfrequenz und Herzrhythmus, systemischer arterieller Blutdruck mittels Nabelarterien-Katheter oder peripherem Katheter, zentraler Venendruck, Herzindex, Herzzeitvolumen, systemischer Gefäßwiderstand, Pulmonalarteriendruck und atrialer Druck. Folgende Laborwerte sollten überwacht werden: Thrombozytenzahl, Serum-Kalium, Leber- und Nierenfunktion. Die Häufigkeit der Bestimmung richtet sich nach den Ausgangswerten, und es ist erforderlich, die Reaktion des Neugeborenen auf alle Behandlungsänderungen zu überwachen.

Aus der Literatur ist bekannt, dass bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Clearance von Milrinon deutlich vermindert war und klinisch relevante Nebenwirkungen auftraten. Allerdings ist bisher nicht klar, ab welcher spezifischen Kreatinin-Clearance bei pädiatrischen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist. Deshalb wird die Anwendung von Milrinon bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei pädiatrischen Patienten sollte Milrinon nur angewendet werden, wenn der Patient hämodynamisch stabil ist.

Vorsicht ist geboten bei Neugeborenen mit Risikofaktoren für intraventrikuläre Blutungen (d. h. bei Frühgeborenen oder bei niedrigem Geburtsgewicht), da Milrinon eine Thrombozytopenie induzieren kann. In klinischen Studien an pädiatrischen Patienten stieg das Risiko für eine Thrombozytopenie mit der Länge der Infusionsdauer signifikant an. Klinische Daten lassen vermuten, dass bei Kindern eine Milrinon-induzierte Thrombozytopenie häufiger auftritt als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8).
In klinischen Studien an Kindern verzögerte Milrinon anscheinend den Verschluss des Ductus arteriosus. Deshalb muss bei Früh- und Neugeborenen mit Risiko für einen oder mit einem persistierenden Ductus arteriosus der therapeutische Nutzen gegen mögliche Risiken abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8, 5.2 und 5.3).

4.8 Nebenwirkungen:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Thrombozytopenie1)
Selten: Verminderung von Erythrozytenzahl und/oder Hämoglobinkonzentration

1) Bei Kleinkindern und Kindern stieg das Risiko für eine Thrombozytopenie mit der Länge der Infusionsdauer signifikant an. Klinische Daten lassen vermuten, dass Milrinon-assoziierte Thrombozytopenien bei Kindern häufiger auftreten als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4).

Herzerkrankungen.

Häufig: ventrikuläre Ektopien, anhaltende sowie nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardien (siehe Abschnitt 4.4), supraventrikuläre Arrhythmien2), Hypotonie
Gelegentlich: Kammerflimmern, Angina-Pectoris-Schmerzen in der Brust
Sehr selten: Torsade de pointes

2) Die Häufigkeit von supraventrikulären und ventrikulären Arrhythmien erschien nicht abhängig von der Dosis oder der Plasmakonzentration. Lebensbedrohliche Arrhythmien traten insbesondere dann auf, wenn bereits Arrhythmien und/oder metabolische Anomalitäten (z. B. Hypokaliämie) und/oder erhöhte Digitalisspiegel oder Katheterisierung bestanden. Klinische Daten lassen vermuten, dass Milrinon-bedingte Arrhythmien bei Kindern seltener auftreten als bei Erwachsenen.

Kinder und Jugendliche:

Erkrankungen des Nervensystems

Häufigkeit nicht bekannt: intraventrikuläre Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: persistierender Ductus arteriosus (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 5.2 und 5.3).
Die kritischen Konsequenzen eines persistierenden Ductus arteriosus beruhen auf der Kombination aus einer pulmonalen Hyperperfusion mit Lungenödem und Lungenblutung und einer verminderten Organperfusion mit nachfolgender intraventrikulärer Blutung und nekrotisierender Enterokolitis, die nach Literaturangaben fatal verlaufen kann.

Daten zur Langzeitanwendung bei Kindern liegen noch nicht vor.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften:

Kinder und Jugendliche:

Bei Durchsicht der Literatur fanden sich klinische Studien an Patienten, die wegen eines Low-Cardiac-Output-Syndroms nach herzchirurgischem Eingriff, wegen eines septischen Schocks oder eines pulmonalen Hochdrucks behandelt wurden. Die übliche Dosierung bestand aus einer Initialdosis von 50 bis 75 µg/kg über 30 bis 60 Minuten, gefolgt von einer intravenösen Dauerinfusion von 0,25 bis 0,75 µg/kg/min über bis zu 35 Stunden. In diesen Studien zeigte sich unter Milrinon eine Zunahme des Herzminutenvolumens, eine Abnahme des kardialen Füllungsdrucks und eine Abnahme des systemischen und des pulmonalen Gefäßwiderstandes, einhergehend mit einer minimalen Änderung der Herzfrequenz und des myokardialen Sauerstoffverbrauchs.

Die Studien zu einer längeren Anwendung von Milrinon reichen nicht aus, um eine Anwendungsdauer von mehr als 35 Stunden zu empfehlen.

Einige Studien untersuchten die Anwendung von Milrinon bei Kindern mit nicht-hyperdynamischem septischem Schock (Barton et al., 1996; Lindsay et al., 1998), die Wirkung von Milrinon auf die postoperative pulmonale Hypertonie nach Bypass zur Korrektur einer Fallot-Tetralogie (Chu et al., 2000) und die kombinierte Wirkung von Stickstoffmonoxid und Milrinon auf den Lungenkreislauf nach Fontan-Operation (Cai et al., 2008).
Die Studienergebnisse waren allerdings nicht schlüssig. Deshalb kann die Anwendung von Milrinon bei diesen Indikationen nicht empfohlen werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften:

Kinder und Jugendliche:

Die Clearance von Milrinon ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen; allerdings haben Kleinkinder eine signifikant niedrigere Clearance als Kinder, wobei die Clearance bei Frühgeborenen nochmals niedriger ist. Als Folge dieser rascheren Clearance im Vergleich zu Erwachsenen waren die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Milrinon bei Kindern niedriger als bei Erwachsenen. Bei Kindern mit normaler Nierenfunktion lagen die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Milrinon nach 6- bis 12-stündiger Dauerinfusion von 0,5 bis 0,75 µg/kg/min bei ungefähr 100 bis 300 ng/ml.

Nach intravenöser Infusion von 0,5 bis 0,75 µg/kg/min bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern nach offener Herzchirurgie zeigte Milrinon ein Verteilungsvolumen von 0,35 bis 0,9 l/kg; zwischen den Altersgruppen gab es keine signifikanten Unterschiede. Nach intravenöser Infusion von 0,5 µg/kg/min bei sehr viel zu früh Geborenen, um einem zu niedrigen systemischen Blutfluss nach der Geburt vorzubeugen, zeigte Milrinon ein Verteilungsvolumen von etwa 0,5 l/kg.

Verschiedene pharmakokinetische Studien zeigten, dass bei Kindern die Clearance mit zunehmendem Alter ansteigt. Kleinkinder haben eine signifikant niedrigere Clearance als Kinder (3,4 bis 3,8 ml/kg/min im Vergleich zu 5,9 bis 6,7 ml/kg/min). Bei Neugeborenen betrug die Milrinon-Clearance etwa 1,64 ml/kg/min, und Frühgeborene haben eine noch niedrigere Clearance (0,64 ml/kg/min).

Milrinon hat eine mittlere terminale Halbwertzeit von 2 bis 4 Stunden bei Kleinkindern und Kindern und eine mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit von 10 Stunden bei Frühgeborenen.

Daraus wurde abgeleitet, dass die optimale Dosierung von Milrinon bei pädiatrischen Patienten höher zu sein scheint als bei Erwachsenen, um Plasmaspiegel oberhalb der pharmakodynamischen Wirksamkeitsschwelle zu erreichen. Jedoch scheint bei Frühgeborenen die optimale Dosierung niedriger zu sein als bei Kindern, um Plasmaspiegel oberhalb der pharmakodynamischen Wirksamkeitsschwelle zu erreichen.

Persistierender Ductus arteriosus

Milrinon wird durch renale Exkretion eliminiert und hat ein Verteilungsvolumen, das auf den extrazellulären Raum beschränkt ist. Dies lässt vermuten, dass die Volumenbelastung und die hämodynamischen Veränderungen infolge eines persistierenden Ductus arteriosus die Verteilung und die Exkretion von Milrinon beeinflussen könnten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.8 und 5.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit:

Juvenile Tiere

Es wurde eine präklinische Studie durchgeführt, um die dilatierenden Wirkungen von PDE 3-Inhibitoren auf den Ductus arteriosus bei reif geborenen Rattenjungen und ihre unterschiedlichen Wirkungen bei reifen und unreifen Rattenfeten zu untersuchen. Die postnatale Dilatation des Ductus arteriosus durch Milrinon wurde mit drei Dosierungen untersucht (10, 1 und 0,1 mg/kg). Die dilatierenden Effekt von Milrinon auf den fetalen Ductus arteriosus nach Indometacin-induzierter Konstriktion wurden durch gleichzeitige Gabe von Milrinon (10, 1 und 0,1 mg/kg) und Indometacin (10 mg/kg) an trächtige Ratten am Tag 21 (reife Feten tragend) und Tag 19 (unreife Feten tragend) untersucht. Diese In-vivo-Studie zeigte, dass Milrinon eine dosisabhängige Dilatation des fetalen und des postnatal verengten Ductus arteriosus bewirkt. Der dilatierende Effekt war bei Injektion unmittelbar nach der Geburt ausgeprägter als eine Stunde post partum. Zusätzlich zeigte die Studie, dass der unreife Ductus arteriosus empfindlicher auf Milrinon reagiert als der reife Ductus arteriosus (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.8 und 5.2).

Gebrauchsinformation:

1. Was ist < Handelsname >, und wofür wird es angewendet?

Bei Kindern kann < Handelsname > angewendet werden zur:

• Kurzzeitbehandlung (bis zu 35 Stunden) einer schweren Herzleistungsschwäche (wenn das Herz nicht genügend Blut in den übrigen Körper pumpen kann), sofern andere Arzneimittel nicht geholfen haben,
• Kurzzeitbehandlung (bis zu 35 Stunden) einer akuten Herzleistungsschwäche, z. B. nach einer Herzoperation, d.h., wenn das Herz Schwierigkeiten hat, das Blut durch den Köper zu pumpen.

2. Was müssen Sie vor der Anwendung von < Handelsname > beachten?

Kinder und Jugendliche:

Über die Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise für Erwachsene hinaus sollte bei Kindern Folgendes berücksichtigt werden:

Vor der Gabe von < Handelsname > wird der Arzt verschiedene Kontrollen wie z. B. des Herzrhythmus und des Blutdrucks vornehmen sowie Blutuntersuchungen veranlassen.
Die Gabe von < Handelsname > wird nicht erfolgen, wenn Herzrhythmus und Blutdruck Ihres Kindes nicht stabil sind.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn

• Ihr Kind Nierenbeschwerden hat,
• Ihr Kind zu früh geboren wurde oder ein niedriges Geburtsgewicht hat,
• Ihr Kind einen bestimmten Herzfehler hat, einen sogenannten offenen Ductus arteriosus: eine Verbindung zwischen zwei großen Blutgefäßen (der Köperschlagader und der Lungenschlagader), die offen bleibt, obwohl sie verschlossen sein sollte.
  
  In diesen Fällen wird Ihr Arzt entscheiden, ob Ihr Kind mit < Handelsname > behandelt werden kann.

3. Wie ist < Handelsname > anzuwenden?

Kinder und Jugendliche:

Als Erstdosis sollte der Arzt Ihrem Kind 50 bis 75 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht über 30 bis 60 Minuten verabreichen.
Danach beträgt die Dosis 0,25 bis 0,75 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Minute, abhängig von dem Ansprechen Ihres Kindes auf die Behandlung und dem Auftreten von Nebenwirkungen. < Handelsname > kann bis zu 35 Stunden gegeben werden.

Während der Infusion wird Ihr Kind eng überwacht: Der Arzt wird verschiedene Kontrollen, wie z. B. des Herzrhythmus und des Blutdrucks, sowie Blutentnahmen vornehmen, um das Ansprechen auf die Behandlung und das Auftreten von Nebenwirkungen zu überwachen.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen bei Erwachsenen wurden bei Kindern beobachtet:

– Blutungen in flüssigkeitsgefüllte Räume (Ventrikel), die vom Gehirn umschlossen sind (intraventrikuläre Blutungen),

– ein Herzleiden, bekannt als offener Ductus arteriosus: eine Verbindung zwischen zwei großen Blutgefäßen (der Köperschlagader und der Lungenschlagader), die offen bleibt, obwohl sie verschlossen sein sollte. Dies kann zu einer übermäßigen Flüssigkeitsbelastung der Lungen und zu Blutungen führen oder zu Schädigungen des Darms oder von Darmabschnitten und kann tödlich sein.

Auch scheint es bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen häufiger zu einer Verminderung der Blutplättchenzahl zu kommen. Dieses Risiko steigt mit der Dauer der Anwendung von < Handelsname >. Herzrhythmusstörungen scheinen bei Kindern seltener aufzutreten als bei Erwachsenen.

Public PdAR

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