„Runder Tisch – Validierung von Variations“ - Gespräch mit den Verbänden

Ort:
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Bonn

Tagungszeit:
3. Mai 2016

Nach der Begrüßung durch Herrn Horn sowie einer kurzen Vorstellungsrunde (Teilnehmerliste in der Anlage) folgte eine Einführung in das Thema (BfArM) und die Erörterung der von den Verbänden mitgebrachten Punkte zur Diskussion.

Ergebnisse

Gemeinsames Verständnis

Ein wesentliches Ziel war die Erlangung eines gemeinsamen Verständnisses für die vom BfArM zugrunde gelegten Kriterien für die Validierung sowie für Probleme mit inhaltlichen Anforderungen und zeitlichen Verzögerungen auf Seiten der Industrie. Vom BfArM wurden hierzu die Prozesse vorgestellt, um Notwendigkeiten und Abhängigkeiten zu verdeutlichen. Sehr begrüßt wurde von den Verbänden die Zusammenstellung der wesentlichen Mängel bei der Antragstellung. Die Verbände wie auch die anwesenden Industrievertreter würden es sehr begrüßen, wenn ihnen eine Zusammenstellung der wesentlichen Antragsmängel und eine Checkliste, was dem BfArM bei der Zusammenstellung von Variations besonders wichtig erscheint, zur Verfügung gestellt werden könnten. In Anbetracht von 40-50.000 Variations pro Jahr wird als besonders wichtig angesehen, dass die Antragsqualität hoch ist, beim BfArM gleichartige Prüfkriterien angewendet werden und eine pragmatische Bearbeitung bei der Validierung im Rahmen der gesetzlichen Möglichkeiten erfolgt.

Antragsqualität / Einhaltung der Fristen

Die Nichteinhaltung von Fristen seitens des BfArM wurde von den Verbänden und den anwesenden Industrievertretern kritisiert. Leider waren keine Zahlen verfügbar, welcher Prozentsatz an Variations beim BfArM während der Validierung zu einem erhöhten Aufwand führt. Seitens BfArM wurde zugesichert, dass die Fristen i.d.R. eingehalten werden könnten, wenn deutlich mehr „reife“ Anträge gestellt würden. Es bestand Einigkeit darüber, dass diejenigen Antragsteller, die Anträge in guter Qualität einreichen, derzeit Leidtragende derjenigen sind, die Anträge in unzureichender Qualität einreichen. Es müssen daher Lösungen gefunden werden, wie eine Verbesserung der Antragsqualität in der Fläche erreicht werden kann.

Nach Auffassung des BfArM ist es hierfür zwingend erforderlich, dass der Antragsteller das Regelwerk beherrscht, d.h. die Anforderungen der Variation Regulation, der Classification Guideline, der BfArM-Bekanntmachung, FAQs sowie sonstiger Veröffentlichungen kennt und anwendet. Sofern er selber nicht das „Know-how“ vorhalten kann, muss er sich professionell unterstützen lassen, z.B. durch die Verbände, Consultants oder Netzwerke der Industrie. Das BfArM kann und darf bei der Antragerstellung grundsätzlich nicht beraten. Nur bei neu-artigen bzw. komplexen Sachverhalten sollte das BfArM im Vorfeld eingebunden werden. Es bestand Einigkeit, dass der Antragsteller für die korrekte Klassifizierung und das BfArM für die Prüfung dieser Anträge verantwortlich ist. Anfragen bzw. eine Prüfung von Anträgen im Vorfeld der Validierung durch das BfArM bindet zusätzliche Ressourcen und führt damit zu weiteren Verzögerungen bei der eigentlichen Validierung.

Verschiedene Positionen gab es zum Stellenwert der Classification Guideline. Aus Sicht des BfArM sind die Anforderungen der gemäß Art.4 der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 von der Kommission erstellten Classification Guideline verbindlich und daher bei jeder Einstufung einer Variation anzuwenden.
Kontrovers diskutiert wurde, ob das BfArM künftig Variations zurückweisen sollte, wenn die Antragsqualität unzureichend ist. Aus der Sicht des BfArM ist dieses eine wichtige Option, insb. um auch die in guter Qualität gestellten Anträge unter Einhaltung der Fristen bearbeiten zu können. Im Regelfall sollten Anträge ohne Mängel innerhalb der Frist validiert werden. Wenn zur Behebung von Mängeln zwei und mehr Phasen zur Mängelbeseitigung erforderlich sind, ist dieses ein wichtiges Indiz für eine unzureichende Vorbereitung im Vorfeld der Antragstellung. Das BfArM kündigte daher an, künftig Anträge in unzureichender Qualität, d.h. mit grundlegenden Mängeln, ggf. auch zurückzuweisen. Die Kriterien für Nachforderungen und Zurückweisungen müssen für alle Verfahren so einheitlich wie möglich sein; mit Ausnahme der erweiterten Spielräume bei rein nationalen Variations, im Vergleich zu EU-Variations, die auch weiterhin genutzt werden sollten.

Das BfArM bittet, im Sinne der Qualitätssicherung, über konkrete Verfahren informiert zu werden, wenn aus der Sicht der Antragsteller uneinheitliche Beurteilungen vorgenommen wurden.
Weiterhin erwartet das BfArM vom Antragsteller zur Behebung von Validierungsmängeln bzw. nach Abschluss der Validierungsphase eine Validierungssequenz, d.h. eine neue eCTD sequence, in der alle geänderten Dokumente enthalten sind.

Transparenz / Sachstand der Bearbeitung / Eilbedürftige Variations

Die beim BfArM eingereichten Variations werden grundsätzlich in der Reihenfolge ihres Eingangs (orientiert an festgelegten Zuständigkeiten) abgearbeitet. Eine bevorzugte Bearbeitung ist nur bei tatsächlichem Versorgungsmangel vorgesehen. Ein individueller Lieferengpass ohne Versorgungsrelevanz ist grundsätzlich kein Grund für eine bevorzugte Bearbeitung.

Telefonische Rückfragen von BfArM-Mitarbeitern zur schnellen Klärung von Sachverhalten werden weiterhin ausdrücklich begrüßt. Da auch Sachstandsanfragen Ressourcen binden, sollten diese auf ein Minimum begrenzt werden. Sachstandsanfragen vor Ablauf der Frist sollten grundsätzlich unterbleiben. Sollte ein Verfahren innerhalb der vorgesehen Frist nicht bearbeitet werden können, würden die Verbände zur eigenen Planung eine proaktive Information des BfArM begrüßen.

Das Antragsformular ist das wesentliche Dokument zur Darstellung der beantragten Änderungen. Die Gegenüberstellung „present / proposed“ ermöglicht einen schnellen Überblick über die Änderungen. Da die Daten künftig auch ausgelesen, in die Datenbank automatisch eingetragen und auch in automatisiert erstellte Abschlussschreiben übernommen werden sollen, sollten Verweise auf Annexe möglichst vermieden werden. Bilddateien sind für die „present / proposed“ Gegenüberstellung ungeeignet, teilweise nicht lesbar, und können in Zukunft zu einer Zurückweisung führen, insb. dann, wenn hierauf eine ordnungsgemäße Bearbeitung nicht möglich oder nicht zumutbar ist.

Im Fall von Textänderungen müssen die Änderungen unter „present / proposed“ nicht einzeln aufgeführt werden. Hier reicht ein Verweis auf die beigefügten Texte im Überarbeitungsmodus (WORD-Format) aus.

Komplexität des Variation Systems

Die Komplexität des Variation Systems, insb. im Vergleich zum früheren Änderungssystem wird sowohl von den Verbänden als auch vom BfArM gesehen. Gleichwohl ist das Regelwerk von beiden Seiten anzuwenden. Eine grundsätzliche Verschlankung der gesetzlichen Rege-lungen ist nur auf EU-Ebene möglich. Nationale Spielräume für rein nationale Zulassungen wurden durch das BfArM bereits ausgenutzt. Mittel- bis langfristig könnte die IDMP-, und SPOR-Entwicklung zu Vereinfachungen bei administrativen Änderungen führen. Diesbezüglich sind auf EU-Ebene aber noch viele Fragen offen. Das BfArM setzt sich für eine Vereinfachung des Variation-Systems auf EU-Ebene ein.

Weitere Festlegungen zu Detailfragen

Typ IAIN Notifizierungen sind unverzüglich anzuzeigen. Da „unverzüglich“ ohne schuldhaftes Zögern bedeutet, ist es schwierig und wird ggf. dem jeweiligen Einzelfall nicht gerecht, eine generelle Frist festzulegen. Das BfArM erwartet im Anschreiben ggf. eine Erklärung, weshalb die Anzeige erst zu dem entsprechenden Zeitpunkt er-folgen konnte. Ansonsten geht das BfArM grundsätzlich von der Möglichkeit und damit Pflicht zu einer umgehenden Notifizierung aus.

Typ IA Notifizierungen: Das Vorgehen des BfArM, IA-Variations zurückzuweisen, wenn die 12–Monatsfrist überschritten ist, erfolgt im Einklang mit dem Vorgehen der meisten NCA. Um Zurückweisungen zu verhindern, sollten die MAH geeignete interne QS-Systeme etablieren.

Weiteres Vorgehen

• Für Variations zu CEP’s wird eine FAQ erstellt.
• Bei Validierungsbeanstandungen wird in den Betreff der E-Mail neben der Verfahrensnummer der Produktname bzw. der Wirkstoff (soweit sinnvoll) mit aufgenommen.
• Die Verbände wiesen auf die Mehrfach-Belastung der Unternehmen durch Pflege mehrerer behördlicher elektronischer Tools hin: CESP + PharmNet.Bund für Einreichung sowie nach Genehmigung der Texte AMG-EV.
• BfArM stellt den Verbänden eine Zusammenstellung häufiger Mängel und eine zusätzliche Checkliste zur Verfügung.
• BfArM prüft eine mögliche Verlinkung existierender EMA-Videos zur Einreichung von Variations auf BfArM-Homepage
  Es wird ein regelmäßiger Austausch empfohlen.