Tagungsort: Raum A1.E1.01 sowie virtuell per Cisco Webex

Beginn: 09:30 Uhr
Ende: 12:20 Uhr

1 Allgemeine Beschlüsse

1.1 Feststellung der Beschlussfähigkeit
Die 52. Beratung des Fachausschusses Pharmazeutische Technologie der Deutschen Arzneibuch-Kommission findet in hybrider Form am BfArM und per Videokonferenz über Webex statt. Der Vorsitzende begrüßt alle Teilnehmenden und eröffnet die Sitzung. Die Geschäftsstelle stellt die Beschlussfähigkeit fest und stellt anschließend Frau Wolkersdorfer als neue Wissenschaftliche Mitarbeiterin des BfArM vor, sie wird in Zukunft die Fachausschüsse Pharmazeutische Technologie und die Arbeitsgruppe Fette und Wachse betreuen.

1.2 Annahme der Tagesordnung und Tischvorlagen 45.-7431.5-52
Da keine Anträge zur Änderung der Tagesordnung gestellt werden und keine Tischvorlagen vorliegen, wird die Tagesordnung in der vorliegenden Fassung vom 18.09.2023 angenommen.

1.3 Interessenserklärung/Verschwiegenheit
Die Geschäftsstelle verweist auf die Interessenerklärung und bittet, bei vorliegendem Interessenkonflikt zu den Tagesordnungspunkten, dies zu melden. Es folgt der Verweis auf die Vertraulichkeit der Sitzung.

1.4 Annahme des Ergebnisprotokolls der 51. Sitzung 45-7431.5-51
Das Protokoll wird vom Fachausschuss in der vorliegenden Fassung angenommen.

1.5 Allgemeine Informationen
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2 Berichte aus den Arzneibuchgremien

2.1 Berichte aus den Kommissionen
2.1.1 Ph. Eur.-Kommission (176. Sitzung)

176th Session
Die 176. Sitzung der Europäischen Arzneibuch-Kommission fand als hybrides Meeting am 20. und 21. Juni 2023 statt. In dieser Sitzung wurde über den Nachtrag 11.5 abgestimmt, der im Januar 2024 veröffentlicht wird und am 01. Juli 2024 in Kraft tritt. Es wurden insgesamt 67 Texte angenommen, davon 53 revidierte, elf neue Monographien und drei neue General Chapter. Es wurde ein Text gestrichen. 64 Request for Revision wurden angenommen und zehn neue Monographien zur Erarbeitung auf das Arbeitsprogramm gesetzt.

Eine Liste aller dieser Texte ist auf der EDQM-Website zur Verfügung gestellt:
List of texts adopted at the June 2023 session (Anlage 1)
Dazu: Pressemitteilung des EDQM:
Outcome of the 176th session (Anlage 2)

Auf dieser Sitzung wurde das General Chapter 5.27 Comparability of alternative analytical procedures verabschiedet, indem das Design von Studien, Akzeptanzkriterien für die Vergleichbarkeit und die statistische Auswertung der Daten beschrieben wird.

Die EPC verabschiedete die Monographien Cannabis flower (3028) und Cannabidiol (3151). Der Fachausschuss einigt sich darauf, weiterhin über den Verlauf der Cannabis Monographien insbesondere der Cannabis-Extraktion informiert zu werden, um aus technischer Sicht Hilfestellungen leisten zu können.

Für den Fachausschuss Pharm. Technologie relevante Monographien:
Neue Monographie Oxygen (98 per cent) (3098)
Revision: Homoeopathic preparations (1038), Methods of preparation of homeopathic stocks and potentisation (2371).

Das General Chapter Pharmaceutical Preparations wurde überarbeitet, um es Mitgliedsstaaten, deren Zulassungsverfahren auf die Einhaltung der exakten Grenzwerte und Verfahren der Monographien beruhen, eine Möglichkeit der Zulassung außerhalb der Grenzwerte und anderer Verfahren zu bieten. Die Weitergabe der Information der dadurch genehmigten Zulassungen über die NPAs sei wünschenswert.

Des Weiteren wurde beschlossen, eine neue Arbeitsgruppe zu gründen: es soll eine European Drug Shortages Formulary Working Party (EDSForm WP) eingesetzt werden. Diese Arbeitsgruppe soll Monographien für die Zubereitung und Prüfung nicht zugelassener Präparate erstellen, welche eingesetzt werden können für den Fall von Lieferengpässen und nicht Verfügbarkeit der entsprechenden Fertigarzneimittel. Die Gruppe wurde um Vorschläge zu Nominierungen gebeten.

Die Berichterstatterin berichtet von der Arbeitsgruppe 13H bei der eine Request for Revision eingegangen ist, in dem die Limits bestimmter Fettsäuregrenzwerte für die Monographie Erdnussöl (263 raffiniert, 1171 hydriert) angepasst werden soll. Zu Bedenken wäre, wenn die Änderungen der Fettsäurezusammensetzung physikalischen Eigenschaften des Öls beeinträchtigen würde. Bei den gegebenen geringen prozentualen Änderungen /Schwankungen sollte dies allerdings nicht stark ins Gewicht fallen. Dies wurde als Diskussionspunkt an die Gruppe Fette und Wachse weitergeleitet.

Post-Meeting: Die Schwankungen in den Fettsäurezusammensetzungen sind abhängig von der ökologischen Herkunft. Bei den bisherig festgestellten Schwankungen konnte kein signifikanter Unterschied in physikalischen Eigenschaften von raffiniertem Öl beobachtet werden. Bei hydriertem Öl wird im Fall des Erdnussöls solange hydriert, bis ein bestimmter Tropfpunkt erreicht wird. Die Zusammensetzung der Fettsäuren ändert dementsprechend den Grad der Hydrierung, nicht jedoch die physikalischen Eigenschaften des Öls. Wichtig: hydriertes Erdnussöl wird nicht vollständig hydriert, sondern nur bis zum vorgegebenen Tropfpunkt.

2.2 Berichte aus den Experten- und Arbeitsgruppen

2.2.1 Group 12 Exp. 12 (23) 5, Exp. PHP (23) 1
Der Berichterstatter weist auf die Reorganisation und Erweiterung der Group 12 und deren Subgroups hin, insbesondere die Erweiterung der Subgroup Parenteralia mit neuen Experten (Mr. Maclean, Mrs. Ingemarsson, Dr. Rambaldi und Dr. Stokrocka) und die Ausgründung der Subgroup Patches.
Die Überschneidung der Subgroup Uniformity of Dose mit Group 12 insbesondere mit der Subgroup Inhalanda wird hervorgehoben. Zudem werden Mitglieder (Dr. Horder, Dr. Kavanagh) der Group 12 zur Bearbeitung der Monographie Pharmaceutical preparations (2619) bezüglich der ‚anti-microbial preservatives‘ der PHP WP bereitgestellt.
Frage des Kollegen aus der Zulassung: Wird die vorgeschlagene Revision der Inkludierung des ‚stationary basket‘ zum Chapter Dissolution test of solid dosage forms (2.9.3) abgelehnt?
Der Vorsitzende klärt darüber auf, dass die finale Abstimmung mit der USP noch nicht erfolgte und dazu noch keine Rückmeldung erhalten wurde, es handelt sich nicht um eine generelle Ablehnung.
Der Kollege weist auf die Problematik hin, dass in der USP einzelne Monographien mit eignen Dissolution-Apparaturen zu finden sind. In der Zulassung würden sich Antragsteller auf die USP Monographien beziehen, als ‚compendial apparatus‘, dadurch käme es zu einer Vielfalt von nicht aufeinander abgestimmten Apparaturen, die dem Grundsatz der Ph. Eur. nicht entsprächen. Er schlägt vor, nur Apparate zu harmonisieren/ aufzunehmen, wenn diese bereits großflächige Anwendung finden.
Die beiden Mitglieder der Gr. 12 nehmen die Anmerkung zur Kenntnis und berichten, dass diese Tendenz der USP bereits bekannt ist.

2.2.2 POW Working Party Exp. POW (23) 5

Die Berichterstatterin berichtet, dass die WP einen neuen Chair (Prof. Thomes) bekommen hat. Bei Interesse der Gruppe 12 und bei Bedarf kann Prof. Thomes in zukünftigen Sitzungen eingeladen werden.

2.2.3 Inhalanda Working Party Exp. INH (23) 5

Die Tagung fand am 6. Juni in Strasbourg (Hybrid) statt. Die WP ist derzeit im Harmonisierungsprozess mit JP insbesondere für die Monographie Uniformity of delivered dose of inhalation and nasal preparations. Die Gliederung wurde zur Übersichtlichkeit umgestellt und formal angepasst. In der Subgroup Nasal wird für die Folgetagung am Chapter Mass fraction less than 10 micrometers gearbeitet. In Zusammenarbeit mit der Universität Kiel wird die experimentelle Umsetzbarkeit der Monographie erörtert. In Zukunft soll ein geeigneten Limittest erarbeitet werden. Die Inhalanda WP stimmt der Revision von Pressurised Pharmaceutical Preparations (0523) zu. Zusätzlich wird ein Austausch der analytischen Methoden mit der USP verfolgt. Das nächste Treffen findet am 24.10.2023 virtuell statt.

2.2.4 Group 17 Exp. 17 (23) 2, Exp. 17/T (23) 5
Group 17 erarbeitet geeignete harmonisierte Prüfverfahren für multi-source- Produkte (Generika). Die zu erarbeitenden Monographien sollen zu allen Produkten auf dem Markt passen und unter Mitwirkung der Unternehmen (Einsendung Material + Prüfverfahren) erarbeitet werden. Bisher gibt es jedoch noch keine fertige Monographie von der berichtet werden kann. Die Gruppe wird auf dem Laufenden gehalten und Berichterstatter steht für Fragen zur Verfügung.
Ein Mitglied des Ausschusses, welches selbst Rapporteur in der Gr. 17 ist, stellt ihren Fall vor. Dabei handelt es sich um einen Wirkstoff, der als Generikum in Form anderer Salze (Phosphat, Hydrochlorid etc.) als Monographie erarbeitet werden soll.

2.2.5 Group P4 Exp. P4 (23) 5, Exp. P4/T (23) 14
Das Mitglied der Gruppe P4 war bei dieser Sitzung nicht anwesend, so dass kein mündlicher Bericht gegeben werden konnte.

2.2.6 PAT WP Exp. PAT (23) 5
Eine Anpassung der General Chapters von NMR und LC für die Eingliederung von On-line Geräten wird diskutiert. Bisher fehlt dazu jedoch noch der Arbeitsauftrag durch die EPC.

2.2.7 PaedForm Working Party Exp. PaedF (23) 8
Das Mitglied der PaedForm WP war bei dieser Sitzung nicht anwesend, so dass kein mündlicher Bericht gegeben werden konnte.

2.2.8 Group Standard Terms Exp. ST (23) 27
Das Mitglied der Group war bei dieser Sitzung nicht anwesend, so dass kein mündlicher Bericht gegeben werden konnte

Side-Note
Das Mitglied der Gr. 17 weist auf die Terminologie ‚medicinal product‘ hin, der dem formulierten Arzneimittel entspricht und dem ‚finished product‘ (Fertigarzneimittel) der dem verpackten formulierten Arzneimittel inklusive des Informationstextes (mit aktuellen Stand) entspricht hin.

3 Europäische Monographien zur nationalen Stellungnahme

3.1 Orodispersible films (3195) (Pharmeuropa 35.3) Exp. 12/T (22) 3 ANP
Der Notwendigkeit der Aufnahme der Monographie wird zugestimmt. Die orodispersible Films sollen den Anforderungen eines schnellen Zerfalls entsprechen und dementsprechend muss die Prüfung Disintegration (2.9.1/ 2.9.2) mit aufgenommen werden, um die Resorption im Gastrointestinaltrakt zu ermöglichen. Jedoch wird die Definition, dass der Wirkstoff primär vom GI-Trakt aufgenommen wird, kritisch gesehen und ist vom Stil untypisch. Befürchtet wird, dass dadurch ein eindeutiger Nachweis erfolgen muss, wie die Resorption des Wirkstoffs erfolgt. Ein Mitglied des Ausschusses wendet ein, dass in der Definition klar genannt sein sollte, dass der Wirkstoff resorbiert wird und nicht der Film an sich.
Anmerkung aus Zulassungssicht: Wenn die Begründung der Zuordnung des Präparates anhand der Resorptionseigenschaften getroffen wird (GI vs. buccal) müsste seitens der Antragsteller ein Nachweis erfolgen wie bzw. wo die Resorption stattfindet. Es wird angeregt, die Definition nicht anhand des Resorptionsortes festzulegen.
Weitere Anregung aus dem Kreis der Teilnehmenden: Es sollte in der Definition ein Hinweis auf die Eigenschaften eines Films gegeben werden: z.B. Dicke, Herstellung als Unterschied zur Tablette.

Vorschlag (Post-Meeting): Die USP unterscheidet aufgrund der Administration. Bei Orodispersible films (3195) wäre diese eine ‚Oral Drug Products‘ <2> gleichzustellen mit der Ph. Eur. Tablette 0478. Da bereits ‚Lyophilisate zum Einnehmen‘ in Tablette 0478 aufgenommen wurde und die Analysemethoden der neuen 3195 deckungsgleich zur Tablette 0478 sind, könnte der Orodispersible film ebenfalls unter der Monographie Tablette (0478) laufen, der Film wäre als Alternative für Tabletten für Menschen mit Schluckbeschwerden zu sehen. Zu überdenken wäre eine Umbenennung der Tablette 3195 zu Festen Arzneistoffe zur oralen Verabreichung, gemäß der USP ‚Oral drug products‘.
Eine Ähnliche Definition bezüglich der Eigenschaften eines Films <1151> USP:

„Films are thin sheets that are placed in the oral cavity. They contain one or more layers. A layer may or may not contain the drug substance. Typically, these thin sheets are formed by casting or extrusion that results in a dispersion of the components through the film. Films are classified by the site of application.
‘Oral films’ can be formulated to deliver medication to the mouth such as oral hygiene products or to deliver medication to the gastrointestinal tract for absorption. ‘Buccal films’ and ‘sublingual films’ are formulated to facilitate absorption through the proximal mucosal membranes avoiding first pass metabolism or degradation in the gastrointestinal tract and providing a quick onset of action.
Films can be formulated with edible polymers such as pullulan or with water-soluble polymers such as modified cellulose, edible gums, and copolymers. The dissolution rate of the films is controlled to facilitate incorporation of the medication into salvia or for absorption by the proximal mucosa. These films must be substantial enough to maintain their integrity during manufacture and packaging, and permit handling by the patient. Because of the rapid dissolution, taste and mouth feel are important considerations.”

Und ähnlich zu Oromucosal films: ‚They consist of single- or multilayer sheets of suitable materials‘

Beispiel: Orodispersible films are solid preparations consisting of thin single- or multilayer sheets of suitable materials and can be formed by casting or extrusion.

Kommentierung Pharmeuropa:
1) The definition ‚mainly absorbed from the gastrointestinal tract‘: the wording is not typical and not a quality feature. But it is the only differentiation to ‚oromucosal films‘. We suggest the wording to be ‚intended administration for systemic and/or local action‘
2) We would like to add the preparation as it contributes as a quality feature: Orodispersible films are solid preparations consisting of thin single- or multilayer sheets of suitable materials and can be formed by casting or extrusion. (similar to the USP)
3) The monograph arguably belongs to Tablets (0478), since the methods are equivalent and lyophilisates (which are not per se tablets) belong there as well. The film might be seen as an alternative to tablets for people with swallowing difficulties.

3.2 Oromucosal preparations (1807) (Pharmeuropa 35.3) Exp. 12/T (21) 11 ANP
Eine allgemeine Überarbeitung des Aufbaus der Monographie zur Übersichtszwecken wäre sinnvoll, insbesondere bezüglich der Abgrenzung von Mucoadhesive preparations zu anderen Preparations.
Der Vorschlag zur generellen Überarbeitung der Zuordnungen der Darreichungsformen und Harmonisierung mit der USP wird kommentiert. Der Ph. Eur.-Kommission wird der Vorschlag jedoch nur unterbreitet, wenn ein positives Feedback in den Kommentaren erhalten wird.

Kommentierung Pharmeuropa:
We agree on the changes of the monograph. In general, the arrangement of all dosage forms might benefit from restructuring (in a structure like the USP).

3.3 Sorafenic tosilate (2931) (Pharmeuropa 35.3) Exp. 17/T (21) 10 ANP
Keine weiteren Anmerkungen des Fachausschusses Pharmazeutische Technologie.
3.4 Veterinary semi-solid preparations for oral use (2638) Exp. 12/T (21) 4 ANP R2
Das Dokument ist aus Sicht der Group 12 bzw. der beteiligten Subgroup abgeschlossen. Den Kommentaren im Dokument wird zugestimmt und klare Formulierungen zwischen Dose und Minimal Dose und ‘Discharge its content’ sollen in der Gruppe 12 erarbeitet werden.

4 Revisionen der Monographien und Methoden der Ph.Eur.

4.1 Preparations for irrigations Exp. 12/T (22) 33 COM
Keine weiteren Anmerkungen des Fachausschusses Pharmazeutische Technologie.
4.2 Apparent dissolution (2.9.43) Exp. 12/T (23) 18
Keine weiteren Anmerkungen des Fachausschusses Pharmazeutische Technologie.

4.3 Dissolution test for lipophilic solid dosage forms (2.9.42) Exp. 12/T (23) 19
Keine weiteren Anmerkungen des Fachausschusses Pharmazeutische Technologie.

4.4 Patches Exp. 12/T (23) 5, Exp. 12/T (23) 12
Keine weiteren Anmerkungen des Fachausschusses Pharmazeutische Technologie bezüglich des Dokuments. Der Vorsitzende berichtet, dass eine Subgruppe spezialisiert auf Patches gegründet wird und einen Experte für die regulatorischen Angelegenheiten sucht. Ein Mitglied des Ausschusses schlägt eine Anfrage in der QWP vor. Es wird diskutiert, dass man zunächst intern im BfArM nach einer geeigneten Person sucht und sich dann in einem zweiten Schritt an die QWP wendet.

5 Monographien und Methoden im ICH-Prozess

6 Neue Monographie- und Methodenentwürfe Ph. Eur.

7 DAB-Monographien

8 Verschiedenes

8.1 LC- methods in PAT environments: Draft concept paper
Siehe ebenfalls 2.2.6.
Es wird auf weitere Informationen bezüglich der Anwendung und Umsetzbarkeit gewartet. Anhand der Daten kann keine Beurteilung erfolgen. Zuerst sollte eine Prüfung erfolgen, ob vorhandene LC Monographien der On-line LC entgegenstehen.

8.2 Informationen von der QWP
Neuaufstellung der QWP: 30 Mitglieder nach Expertise aus 24-25 Länder gewählt. Ab sofort gibt es monatliche Treffen für jeweils 2 Tage, der Arbeitsaufwand wurde erweitert und umfasst jetzt alle zentralen Verfahren die die Qualität betreffen.
Thema 1: Coprocessed excipients
Hintergrund: Hilfsstoffhersteller wollen Vormischungen von Excipients vermarkten.
Die Gruppe ist grundlegend der Meinung, der Aufnahme von Vormischung als Monographien nicht zuzustimmen. Eine allgemeine Monographie wird als zu wage und nicht aussagekräftig eingeschätzt und der Aufwand jeweils einzelne Monographien zu erstellen, als zu aufwändig, da die Unternehmen in ihrer eigenen Prozessentwicklung im GMP Mischungen bereits einbinden können.
Post-Meeting: Gruppe 13H und Stellvertreter für Subgroup EXP wurden darauf angesprochen, diesbezüglich ist bisher aber nichts bekannt.
Thema 2: TiO2
Titandioxid ist bis 2027 in Arzneimitteln zugelassen, danach wird neu entschieden. Derzeit wird nach einer Alternativen gesucht (betrifft v.a. Filmüberzüge etc.). Einzelne Unternehmen haben bereits die Verwendung von Titandioxid eingestellt. Kritisch ist, dass Japan, USA und andere internationale Länder keiner Einschränkung zur Verwendung von Titandioxid haben. Als Folge könnten Medikamente dann eventuell nicht mehr auf dem europäischen Markt vertrieben werden, wenn sie Titandioxid enthalten. Der Ausschuss nimmt den Beitrag zur Kenntnis.

Der Vorsitzende bedankt sich bei allen Beteiligten für die regen und konstruktiven Diskussionen. Die Sitzung wird um 12:20 Uhr beendet.

9 Termin für die nächste Beratung

Als nächster Termin wird der 11. April 2024 11:00 Uhr als Hybridveranstaltung festgelegt.