1. Allgemeine Beschlüsse

Verfahrensregelungen
Feststellung der Beschlussfähigkeit / Anträge zur Tagesordnung / Annahme der Tagesordnung / Interessenerklärung

Der Vorsitzende begrüßt die Anwesenden zur 65. Beratung des Ausschusses für Pharmazeutische Biologie, die Corona-bedingt virtuell abgehalten wird. Er stellt die Beschlussfähigkeit fest. Die Tagesordnung wird in der vorliegenden Fassung (11.05.2021) einstimmig angenommen. Die stimmberechtigten Sitzungsteilnehmer werden nach eventuellen Interessenkonflikte bezüglich der Tagesordnungspunkte gefragt. Zur Dokumentation wird im Nachgang eine entsprechende Liste versandt.

Tagesordnung

1. Allgemeine Beschlüsse

1.1 Verfahrensregelungen
Feststellung der Beschlussfähigkeit / Anträge zur Tagesordnung / Interessenerklärung / Annahme der Tagesordnung
1.2 Annahme des Ergebnisprotokolls der 64. Beratung

2. Arzneibuchgremien

2.1 Bericht über die 168. und 169. Sitzung der Ph. Eur. Kommission

2.1 Bericht/Protokoll über die 66. und 67. Beratung der Expertengruppe 13A
2.2 Bericht/Protokoll über die 66., 67. und 68. Beratung der Expertengruppe 13B
2.3 Bericht/Protokoll über die 39., 40. und 41. Beratung der Arbeitsgruppe TCM

3. Europäische Monographien zur nationalen Stellungnahme

3.1 Bursae pastoris herba
3.2 Linariae herba
3.3 Rhei extractum siccum normatum
3.4 Rhei radix

TCM

3.5 Chaenomeles fructus
3.6 Forsythiae fructus
3.7 Methods of pretreatment for preparing tradidional Chinese drugs: general information
3.8 Morindae officinalis radix
3.9 Notopterygium root
3.10 Sanguisorbae radix
3.11 Scutellaria baicalensis
3.12 Sinomenii caulis

4. Nationale Stellungnahmen zu veröffentlichten europäischen Monographien

5. Europäische Monographien in Bearbeitung

Neue Monographien

5.1 Adhatoda vasica folium
5.2 Abietis sibiricae aetheroieum
5.3 Bacopa monnieri
5.4 Bergamotae aetheroleum
5.5 Cajeputi aetheroleum
5.6 Cedri ligni aetheroleum
5.7 Cupressi aetheroleum
5.8 Echinaceae purpureae herbae succus expressus
et confirmatus sine ethanol
5.9 Echinaceae purpureae herbae succus expressus
et ethanolo confirmatus
5.9 Eschscholziae herba
5.10 Foeniculi amari fructus
Foeniculi dulcis fructus aetheroleum
5.11 Geranii aetheroleum
5.12 Gaultheriae aetheroleum
5.13 Melaleucae aetheroleum
5.14 Rosae aetheroleum
5.15 Sennae alatae folium
5.16 Vitis viniferae folium
Vitis viniferae folium rubrum
5.17 Withaniae somniferae radix
5.18 Zingiberis aetheroleum
5.19 Arctii radix
5.20 Cannabis flos
5.21 Carrageenan
5.22 Cichorii intybi radix
5.23 Curcubitae semen
5.24 Cyamopsidis seminis pulvis
5.25 Grindeliae herba
5.26 Helichrysi flos
5.27 Hieracii pilosellae herba cum radice
5.28 Juglandis folium
5.29 Phaseoli fructus (sine semine)
5.30 Rhodiola rosea radix et rhizome
5.31 Rosae flos
5.32 Sesami semen
5.33 Sisymbrii officinalis herba
5.34 Uncariae tomentosae cortex

Revidierte Monographien

5.35 Aurantii dulcis aetheroleum
5.36 Caryophylli flos aetheroleum
5.37 Echinaceae angustifoliae radix
5.38 Ginseng radix
5.39 Liquiritiae radix
5.40 Matricariae aetheroleum
5.41 Melissae officinalis aetheroleum
5.42 Menthae piperitae aetheroleum
5.43 Opii extractum siccum normatum
5.44 Primulae flos
Primulae radix
5.45 Quillajae cortex
5.46 Rosmarini folium
5.47 Sabalis serrulatae fructus
5.48 Salviae sclareae aetheroleum
5.49 Solidaginis virgaurea herba
5.50 Violae herba cum flore
5.51 Ballotae nigrae herba
5.52 Belladonnae folium
Atropa belladonna ad praeparationes homoeopathicas
5.53 Camelliae sinensis non fermentata folia
5.54 Centellae asiaticae herba
5.55 Cimicifugae rhizoma
5.56 Crataegi folium cum flore
5.57 Mate folium
5.58 Passiflorae herba
Passiflorae herbae extractum siccum
5.59 Silybi mariani extractum siccum
5.60 Plantaginis lanceolatae folium
5.61 Solidaginis herba
5.62 Solidaginis virgaureae herba
5.63 Valerianae radix

6 Requests for Revision

6.1 Anisi oleum
6.2 Lupuli flos

7 Vorschläge zu Monographien des Europäischen Arzneibuches

8 Vorschläge zu Monographien des Deutschen Arzneibuches

8.1 Cannabisextrakt
8.2 Methode N 2.8.2. DAB

9 Verschiedenes

9.1 Beratungen

1.2 Annahme des Ergebnisprotokolls der 64. Beratung

Das Ergebnisprotokoll wird einstimmig angenommen.

2. Arzneibuchgremien

2.1 Bericht über die 168. und 169. Sitzung der Europäischen mündlich Arzneibuch-Kommission

Der Ausschuss nimmt die Berichte zur Kenntnis. Dazu: Pressemitteilungen des EDQM

• https://www.edqm.eu/en/news/outcome-168th-session-european-pharmacopoeia-commission und
• https://www.edqm.eu/en/news/outcome-169th-session-european-pharmacopoeia-commission.

2.2 Bericht über 66. und 67. Beratung der Expertengruppe 13A mündlich

dazu:

• Report of the 66th meeting Exp. 13A (20) 9
• Protokoll der 66. und 67. Sitzung
• Summary of decisions of the 67th meeting Exp. 13A (21) 2
  

Der Ausschuss nimmt die Protokolle und den Bericht zur Kenntnis.

2.3 Bericht über die 66., 67. und 68. Beratung der Expertengruppe 13B mündlich

dazu:

• Report of the 66th meeting Exp. 13B (20) 8
• Protokoll der 66. Sitzung
• Protokoll der 67. Sitzung

Der Ausschuss nimmt die Protokolle und Berichte zur Kenntnis.

2.4 Bericht über die 40., und 41. Sitzung der Arbeitsgruppe TCM mündlich

dazu:

• Summary of decisions of the 41th meeting PA/PH/EXP TCM (21) 4R1
• Protokoll der 40. Sitzung
• Protokoll der 41. Sitzung

Der Ausschuss nimmt die Summary of decisions und Protokolle zur Kenntnis.

3. Europäische Monographien zur nationalen Stellungnahme

3.1 Bursae pastoris herba

3.2 Linariae herba

3.3 Rhei extractum siccum normatum

3.4 Rhei radix

Es liegen keine aktuellen Kommentare vor.

3.5 Chaenomeles fructus

3.6 Forsythiae fructus

3.7 Methods of pretreatment for preparing tradidional Chinese drugs: general information

3.8 Morindae officinalis radix

3.9 Notopterygium root

3.10 Sanguisorbae radix

3.11 Scutellaria baicalensis

3.12 Sinomenii caulis

Es liegen keine aktuellen Kommentare vor.

4. Nationale Stellungnahmen zu veröffentlichten europäischen Monographien

Es besteht kein Diskussionsbedarf

5. Europäische Monographien in Bearbeitung

Neue Monographien
Die deutschen Experten berichten auf Grundlage der von Ihnen erstellten Protokolle (siehe TOP 2.2 bzw. 2.3). Details können diesen Protokollen bzw. den Reports entnommen werden.

5.1 Cannabis flos

Angesichts eines berichteten Qualitätsmangels zu Cannabisblüten in Bezug auf das Vorhanden-sein von Mikrosamen (bedingt durch die mehrfache Vermehrung weiblichen Cannabisblüten) und größere Samen (offenbar durch die Kultivierung von männlichen neben weiblichen Cannabisblüten) stellt sich folgende Frage:

• Bis zu welchem Ausmaß dürfen Samen in weiblichen Cannabisblüten vorhanden sein?
• Soll die Größe der Samen limitiert werden?

Zwar werden Samen in Cannabisblüten in Arzneibuchmonographien toleriert – eine Angabe zu Obergrenze und Größe gibt es jedoch nicht.
Der Ausschuss beschließt diese Problematik, über den deutschen Vertreter in der Gruppe 13B, dem EDQM zuzuleiten.

6 Requests for Revision

6.1 Anisi oil

Der Request der Gruppe 13A befasst sich mit der Prüfung auf Foeniculin.

6.2 Lupuli flos

Der französische Request betrifft den Anteil an fremden Bestandteilen.

7 Vorschläge zu Monographien des Europäischen Arzneibuches

Vorschläge zu Monographien des Europäischen Arzneibuches

Es liegen keine Anträge vor

8 Vorschläge zu Monographien des Deutschen Arzneibuches

Cannabisextrakt
Request for Revision des BPI
Request for Revision Prof. Veit
Request for Revision Dr. Christoffel
Anfrage von Anders Møller Kirketerp
Request for Revision des BCP
Arbeitspapier Cannabisextrakt Schreiben Fr. Valder
Stellungnahme der Bundesopiumstelle
Stellungnahme BfArM Abt. 4
Anforderungen an die Reagenzien RN Änderungsantrag Tawab

Der Vorsitzende bittet WAIMER als Vertreter des BPI den vorliegenden Request des BPI zu erläutern, der eine große Schnittmenge mit den übrigen Änderungsvorschlägen aufweist.
Es wird ausgeführt, dass es bei der Definition des Extraktes keine medizinische Rechtfertigung für einen Mindestgehalt von THC für standardisierte Vollspektrum-Cannabisextrakte gibt, bei deren Anwendung hauptsächlich CBD von Bedeutung sein soll. Der in der Monografie “Eingestellter Cannabisextrakt” vorgegebene Grenzwert von mindestens 1 % THC-Gehalt sollte vollkommen aus der Monografie des DAB entfernt werden. Hierzu fragt der Vorsitzende NORWIG als Vertreter des Arzneibuchs inwiefern die in der Definition aufgeführten Grenzwerte geändert oder beibehalten werden sollten. NORWIG erklärt, dass bei der Erstellung der Monographie ausschließlich klinische Prüfungen zu THC haltigen Extrakten vorlagen, die auch in der Therapie genutzt werden. Aus diesem Grund wurde eine Untergrenze von 1 % THC festgelegt. Klinische Studien zum therapeutischen Nutzen von CBD liegen nach Kenntnis des BfArM noch nicht vor. Ein bereits zugelassenes Präparat existiert nicht. Norwig gibt zu bedenken, dass wenn ein Mindestgehalt von THC aus der Monographie gestrichen wird, eine erneute Anhörung im BAnz notwendig würde sowie eine erneute Diskussion in der DAB Kommission. Des Weiteren müsste die geänderte Monographie in Europa notifiziert werden. Hierbei sieht er erhebliche Schwierigkeiten da er zahlreiche Stellungnahmen erwartet, die ein solches Vorhaben in Zweifel ziehen. Aus diesen formalen und administrativen Gründen spricht sich NORWIG dafür aus an der bestehenden Definition zunächst festzuhalten. NORWIG schlägt vor gegebenenfalls einen weiteren, CBD reichen Extrakt, zu momographieren, der nicht europaweit verbindlich wird und nur nationale Bedeutung haben könnte, beispielsweise in Form einer DAC Monographie. Die Vertreter des DAC und des BPI sehen eine solche Vorgehens-weise als tragbaren Kompromiss. Seitens des Ausschusses wird zudem auf die entstehenden analytischen Probleme bei einer Änderung der Definition hingewiesen.
Der Vorsitzende stellt den Vorschlag der Beibehaltung der Definition der Monographie „Eingestellter Cannabisextrakt“ und Erstellung einer zweiten Monographie im DAC bzw. DAB, die sich mit CBD reichen Extrakten befasst, zur Abstimmung. Der Vorschlag wird mit 7 Zustimmungen 1 Gegenstimme und 3 Enthaltungen mehrheitlich angenommen.
Der DAC spricht sich in diesem Zusammenhang für die Angabe eines hohen Mindestgehalt an THC aus, damit klar ist, dass die Monographie keine Grundlage für ein Fertigarzneimittel ist sondern ein entsprechendes Konzentrat beschreibt, dass in der Apotheke für die Rezepturarzneimittelherstellung genutzt wird. Der Vorsitzende bittet den Vertreter der Bundesopiumstelle auf die betäubungsmittelrechtliche Sicht der Definition einzugehen. In diesem Zusammenhang wird von der Bundesopiumstelle darauf hingewiesen, dass die Festlegung von unteren bzw. oberen Grenzwerten für ∆9-Tetrahydrocannabinol (∆9-THC) in medizinischen Cannabisextrakten aus rein betäubungsmittelrechtlicher Sicht irrelevant ist. Cannabis und Zubereitungen aus Cannabis (z.B. Extrakte etc.) zu medizinischen Zwecken sind stets Betäubungsmittel der Anlage III zu § 1 Abs. 1 Betäubungsmittelgesetz (BtMG), unabhängig von ihrem Gehalt an ∆9-THC. Auch Cannabisblüten sowie Zubereitungen aus Cannabis (z.B. Extrakte etc.), in denen kein ∆9-THC (mehr) analytisch nachweisbar ist, unterliegen den o.g. betäubungsmittelrechtlichen Regelungen sofern eine medizinische Zwecksetzung beabsichtigt ist.
Ausnahmeregelungen für Cannabis gemäß der Anlage I BtMG betreffen ausschließlich Nutzhanf und Produkte aus Nutzhanf (z.B. Zubereitungen wie Extrakte) ohne medizinische Zwecksetzung. Nach Buchstabe b, Position Cannabis in Anlage I BtMG gibt es zwar Ausnahmen für Cannabis (inkl. Zubereitungen), die einen ∆9-THC-Gehalt von 0,2% nicht überschreiten. Doch diese Ausnahmen finden keine Anwendung auf Produkte für medizinische Anwendungen.

Hinsichtlich der Herstellung des Extraktes gibt es vergleichbare Änderungsvorschläge vom BPI, Prof. Veit und dem BPC. Es wird empfohlen auf die Nennung von CO2 als bevorzugtes Extraktionsmittel zu verzichten, da es sich hier um ein patentgeschütztes Verfahren handelt und in der Praxis auch andere Extraktionsmittel zum Einsatz kommen. Der Ausschuss beschließt den Passus „vorzugsweise“ CO2“ zu streichen, sodass die Formulierung nun lautet: Der Extrakt wird durch ein geeignetes Extraktionsverfahren hergestellt. Der Ausschuss regt an hinsichtlich der Analytik vergleichende Untersuchungen an Extrakten durchzuführen, die nach unterschiedlichen Extraktionsverfahren hergestellt wurden.
Weiterhin stimmt der Ausschuss zu, den vom BPI unter Herstellung - Einstellung des Extraktes -vorgeschlagenen erklärenden Zusatz, „Der erhaltene Extrakt wird gegebenenfalls raffiniert und durch Mischen von Extraktchargen oder mit einem inerten Hilfsstoff, vorzugsweise mit mittelkettigen Triglyceriden, auf den angegebenen Gehalt eingestellt“, in die Monographie aufzunehmen. Diese geplante Änderung entspricht auch den Vorstellungen von Prof. Veit und dem BPC.
Im Abschnitt Reinheit sollte nach Ansicht von BPI und Prof. Veit der Cannabinol Gehalt für THC-haltige Extrakte nicht als absoluter Gehalt angegeben werden sondern als Prozentsatz bezogen auf die Gesamtmenge an THC. Die folgende Formulierung wird vom Ausschuss akzeptiert „Cannabinol: Höchstens x % des deklarierten THC Gehalts“. Mit dieser neuen Formulierung wäre auch die Anfrage des Herrn Anders Møller Kirketerp beantwortet.
Hinsichtlich der Reinheitsprüfung auf Wasser Schlagen der BPI, Prof. Veit und der BPC vor, die Wasserbestimmung nach der Methode 2.5.32 durchzuführen, da hier eine höhere Nachweisbarkeit und Genauigkeit bei niedrigen Wassergehalten möglich ist sowie weniger Probenmaterial eingesetzt werden muss und damit der Substanzverbrauch geringer ist. Der Ausschuss weist darauf hin, dass die Machbarkeit dieser Methodik zunächst experimentell überprüft werden muss. Wenn entsprechende validierte Daten vorgelegt werden können ist man bereit auf diese Methode umzustellen.
Zum Kapitel Lagerung vertreten BPI, Prof. Veit und BPC die Auffassung, dass auf die Angabe „vorzugsweise bei 2 – 8 °C“ verzichtet werden sollte, da sich die Lagertemperatur nach dem Verfahren der Extraktion und der Stabilisierung des Extrakts richtet und daher nicht pauschal vorgegeben werden kann. Seitens des Ausschusses wird darauf hingewiesen, dass die Angabe „Dicht verschlossen, vor Licht geschützt, unterhalb von 25 °C, vorzugsweise bei 2 – 8 °C“ andere Lagerungs-temperaturen nicht ausschließt sofern dies Temperaturen mit validierten Daten belegt werden können. Wenn entsprechende Daten, beispielsweise vom BPI, vorgelegt werden können, ist der Aus-schuss bereit eine anderslautende Formulierung der Lagerungsbedingungen aufzunehmen.
Bezüglich der Beschriftung beschließt der Ausschuss dem Vorschlag des BPI zu folgen und die Beschriftung wie folgt zu ändern:
Der Prozentsatz (m/m) von Δ9-Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol muss als Nennwert auf dem Behälter angegeben werden.

Hinsichtlich des Änderungsantrag von Prof. Veit, der teilweise kongruent ist mit den Vorschlägen des BPI, gibt es noch folgende Punkte zu ergänzen. Zur Definition beschließt der Ausschuss dem Vorschlag von Prof. Veit zu folgen und wie folgt zu ändern:
Der aus den ganzen oder zerkleinerten, getrockneten Triebspitzen der blühenden weiblichen Pflanzen von Cannabis sativa L. hergestellte und gegebenenfalls eingestellte Extrakt.
Bezüglich der Unterscheidung von artifiziell hergestellten, das heißt z. B. durch Auflösen von Cannabinoiden in MCT und nativen Cannabisextrakten bei der dünnschichtchromatographischen Identitätsprüfung vertritt der Ausschuss die Ansicht, dass dies mit apothekenüblichen Methoden nicht möglich ist. Es wird vorgeschlagen bei den mit unterschiedlichen Extraktionsverfahren hergestellten Extrakten nochmals zu überprüfen ob neben THC und CBD weitere charakteristische Banden beschrieben werden können. Hinsichtlich der Beschriftung verweist der Ausschuss auf eine Kennzeichnungspflicht für den Ethanolgehalt.
Hinsichtlich des Kommentars von Dr. Christoffel erklärt der Vertreter des DAC das hier zwei Sachen vermischt wurden. Zum einen bezieht Dr. Christoffel sich auf die DAC Monographie wo 50 mg pro ml definiert sind. Im DAC sind aber grundsätzlich alle Rohstoffe/Wirkstoffe in Massenprozent angegeben und erst in der entsprechenden NRF Vorschrift wird in Masse pro Volumen umgerechnet. Eine DAC Monographie gibt immer Massenprozent an. Zu der dünnschichtchromatographischen Beschreibung wird seitens des Ausschusses angemerkt, dass im DAB 2020 die Angaben zu Anfärbung und Detektion vorhanden sind.
Dem Änderungsantrag des DAC betreffend die Anforderungen an die Reagenzien RN stimmt der Ausschuss zu. Zukünftig soll der Nachweis der Identität der eingesetzten Reagenzien in RN Qualität nicht zwingend über ein zusätzliches 13C-NMR-Spektrum vorgeschrieben werden, sondern auch alternative Identitätsverfahren, wie die Anerkennung der für die Gehaltsbestimmung eingesetzten HPLC-Analytik als weitere Identitätsprüfung oder die Erhebung eines IR-Spektrums. In der Praxis gilt dies geplante Änderung erst nach Publikation im BAnz.

8.2 Methode N 2.8.2. DAB

Auf der letzten DAB Kommission wurde ein Antrag auf Streichung des Ligninnachweises mit Anilinsulfat aus der Methode N 2.8.2. DAB an den Ausschuss verwiesen. Der Ausschuss stimmt der Streichung aus Gründen der Kanzerogenität zu.

8.3 Raffinierter Notoginsengwurzel-Trockenextrakt Extrakt

Da seitens der Ph. Eur. Kommission auf Nachfrage hin kein Interesse an einer Ausarbeitung einer Monographie zu Raffiniertem Notoginsengwurzel-Trockenextrakt besteht wurde auf der letzten Sitzung der DAB Kommission beschlossen den Ausschuss mit der Überführung der entsprechenden DAC Monographie ins DAB zu beauftragen.

9 Verschiedenes

9.1 Beratungen

Für Juli und Oktober 2021 sind virtuelle Beratungen geplant. Die genauen Termine werden noch bekannt gegeben.

Der Vorsitzende bedankt sich bei den Anwesenden für die Mitarbeit und schließt die Sitzung um
13:10 Uhr.