Ort Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn

Tagungsart: Videokonferenz über Webex

	08.03.2022	09.03.2022
Beginn	09:00 Uhr	10:00 Uhr
Ende	17:00 Uhr	16:30 Uhr

1 Allgemeine Beschlüsse

1.1 Verfahrensregelungen
- Mitgliedschaft im Ausschuss (neues Mitglied)
- Interessenbekundung
- Vertraulichkeit
- Feststellung der Beschlussfähigkeit
- Anträge zur Tagesordnung
- Annahme der Tagesordnung

Der Vorsitzende eröffnet die 140. Beratung des Ausschusses Analytik der Deutschen Homöopathischen Arzneibuch-Kommission und begrüßt die Teilnehmenden; insbesondere das neu berufene Mitglied. Er stellt dieses kurz vor.

Der Vorsitzende stellt die Beschlussfähigkeit des Ausschusses fest.
Er verweist auf die bereits per E-Mail zugesandte Interessenerklärung und bittet diese ausgefüllt an das BfArM zurückzusenden, wenn zu Tagesordnungspunkten besondere Interessen bestehen.

Die Tagesordnung (SharePoint-Version 4, Stand 07.03.2022) wird mit folgender Änderung angenommen:
Die Tagesordnungspunkte (TOP) 2 bis 5 werden am 2. Tag besprochen.
Tagesordnung und Arbeitspapiere werden über Webex und SharePoint zur Verfügung gestellt.

1.2 Annahme der Niederschrift der 139. Beratung des Ausschusses Analytik
am 3. und 4. November 2021
2. Entwurf vom 03.03.2022 43.07-H7436.HAB2-139

Das Protokoll wird einstimmig angenommen.

2 Arzneibuchgremien

2.1 Bericht über die 171. Beratung der Ph.-Eur.-Kommission am 23. und 24. November 2021
- mündlich
Siehe auch: Pressemitteilungen des EDQM unter

https://www.edqm.eu/en/news/outcome-171st-session-european-pharmacopoeia-commission-november-2021

2.2 Bericht über die 25. Beratung der HAB-Kommission am 26. Januar 2022
- mündlich

Nach Annahme des Protokolls der 25. Sitzung der HAB-Kommission kann dieses auf der BfArM- Website unter

https://www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Zulassung/Zulassungsrelevante-Themen/Arzneibuch/Arzneibuchkommissionen/_node.html

2.3 Bericht über die TK der HOM WP zu dem „Guide for the elaboration of monographs on homoeopathic preparations“ und zu den Pharmeuropa-Kommentaren zu „Crocus for homoeopathic preparations“ (1624) am 11. Januar 2022 (s. a. TOP 4.1, 5.4.2 und 5.5.2)
- mündlich

Der Ausschuss nimmt die Berichte unter TOP 2.1 bis 2.3 zur Kenntnis.

3 Europäische Monographien zur nationalen Stellungnahme

3.1 Pharmeuropa 34.2 (Deadline: 30.06.2022 bzw. für NPAs: 31.08.2022)
- Nux vomica for hom. preparations (2514) PA/PH/Exp. HOM/T (21) 57 ANP (140. S.)

Die Monographie ist mit der Absenkung des Mindestgehalts bei der Droge (von 1,5 auf 1,3 %) und der Urtinktur (von 0,15 auf 0,13 %), wie im Änderungsantrag des Ausschusses Analytik vorgeschlagen, in Pharmeuropa zur Kommentierung veröffentlicht worden.
Um nach Ablauf der Kommentierungsfrist auf mögliche Nachfragen in Bezug auf die Eignung der Bezugsquellen der Droge vorbereitet zu sein (welche bereits in der HOM WP geäußert wurden), wird eine Zusammenfassung der Argumente für die Absenkung des Mindestgehalts erstellt.
Dabei werden auch Daten zur Untermauerung der zusätzlichen Aflatoxin-Problematik vorgelegt. Weiterhin wird Rückmeldung gegeben, ob mit Ware aus Vietnam ggf. weniger Probleme bestanden.

4 Änderungsanträge für das Europäische Arzneibuch

4.1 Crocus for homoeopathic preparations (1624)
- Extension of initial request for revision, 01/2022 PA/PH/Exp. HOM/T (21) 4 R2 (140. S.)
s. a. TOP 5.4.3

4.2 Rhabarberwurzel (Rhei radix) (0291)
- Änderungsvorschlag für die Gehaltsspezifikation, 27.01.22 H7417.5238 (140. S.)

Im Zusammenhang damit:
Rev. Entwurf für Rhubarb (291) (für 172. COM in 03/2022) PA/PH/Exp. 13A/T (04) 40 COM

Aufgrund von Problemen mit der Gehaltsspezifikation in der Ph.-Eur.-Monographie „Rhabarberwurzel (Rhei radix)“ (0291) schlägt ein Ausschussmitglied die Absenkung des Mindestgehalts an Hydroxyanthracen-Derivaten von 2,2 % auf 1,5 % vor.
Zwischenzeitlich wurde die Gehaltsbestimmungsmethode der Ph.-Eur.-Monographie überarbeitet und die photometrische Methode auf eine HPLC-Bestimmung umgestellt. Die Monographie wird in Kürze der Ph.-Eur.-Kommission zur Annahme vorgelegt. Die Weiterleitung des Änderungsantrags an das EDQM, der sich noch auf die alte Bestimmungsmethode bezieht, ist somit nicht möglich.

5 Europäische Dokumente in Bearbeitung

5.1 Pilotprojekte für die semi-quantitative TLC/HPTLC
5.1.1 Calendula officinalis for homoeopathic preparations (2492)
- Lab report, March 2021 PA/PH/Exp. HOM/T (21) 12 R1 (s. auch -5013)
- Lab report, March 2021 PA/PH/Exp. HOM/T (21) 15 (138. S.)
- Überprüfung der HPTLC-Methode, 28.06.21 H7417.5106 (138. S.)
- Check of the method, Oct. 2021 PA/PH/Exp. HOM/T (21) 52 (139. S.)
- TMI für die HPTLC, 25.02.22 H7417.5288 (140. S.)

Die Untersuchungen zur semi-quantitativen Bestimmung unter HPTLC-Bedingungen an
18 verschiedenen Urtinkturen hergestellt nach den Vorschriften 1.1.3, 1.1.5 und 1.1.10, sind abgeschlossen.
Für die Bestimmung der optimalen Konzentration für die semi-quantitative Bestimmung bzw. des TMI (Test on Minimum Intensity) wurde als geeignetes Auftragevolumen der „Referenzlösung d“ 2 µl bzw. 3 µl ermittelt, wobei für die visuelle Auswertung 3 µl benötigt werden.
Mit diesem Auftragevolumen erfüllten die meisten Urtinkturen (bis auf eine Urtinktur) die Mindestintensitäten.
Als Referenzsubstanzen erwiesen sich Rutin und Isorhamnetin-3-O-glucosid als geeignet.
Für die Auswertung der Chromatogramme im Grenzbereich ist die Einstellung der Bildbearbeitung von Bedeutung. Es wird empfohlen, den Belichtungsbereich (Exposure Range) mittels Anwahl der Bande 2 (Referenzlösung a) einzustellen (vgl. auch H7417.5288, Punkt 4.1.6). Auffällig ist, dass die französischen Urtinkturen sehr viel intensivere Banden zeigen, obwohl diese gemäß Vorschrift 1.1.10 wesentlich verdünnter sein sollten als die deutschen Urtinkturen. Für französische Urtinkturen würde sich die Festlegung einer größeren Auftragemenge für den TMI anbieten. Eine mögliche Ursache für die intensiveren Zonen könnte sein, dass in der Ph. F. im Gegensatz zum HAB nur die Blütenköpfchen und nicht die gesamten oberirdischen Teile verwendet werden.
(PMN: In Ph. F. und HAB wird das Ausgangsmaterial unterschiedlich definiert:
In der Ph. F.: „Capitule fleuri, frais, avec environ 15 cm de tige, des formes cultivées a` fleurs doubles“ und im HAB: „frische oberirdische Teile zur Blütezeit“. Vermutlich enthält das Ausgangsmaterial gemäß Ph. F. durch die Kulturform mit gefüllten Blütenköpfchen und der Verwendung der Blüten mit einem Stil von bis zu 15 cm einen deutlich höheren Blütenanteil als das Material nach HAB, bei dem die einfache, ungefüllte Ringelblume und die gesamten oberirdischen Teile verwendet werden. Welches Ausgangsmaterial für die französischen Urtinkturen eingesetzt wird, wird bei dem französischen Kollegen in der HOM WP erfragt.)

Da nun ein geeigneter Konzentrationsbereich für den TMI unter HPTLC-Bedingungen ermittelt wurde, ist eine Übertragung auf die TLC möglich. Erste Untersuchungen wurden bereits begonnen. Zurzeit besteht das größte Problem im Auftreten sehr breiter Zonen. Bei der HPTLC gab es ähnliche Probleme, diese waren jedoch weniger ausgeprägt.
Die begonnenen Untersuchungen und die Suche nach einer geeigneten Applikationsmenge des TMI für die TLC werden zunächst in einem Labor fortgesetzt. Danach erfolgt der Austausch mit dem zweiten Labor und die dortige Überprüfung. Die Ergebnisse werden im Ausschuss Analytik auf der 141. Sitzung diskutiert. Erst nach Abstimmung im Ausschuss und Erstellung eines konsolidierten Berichts wird dieser an die HOM WP weitergeleitet.

5.2 Neue Monographien in Bearbeitung
5.2.1 Coffea cruda/ Coffea arabica for homoeopathic preparations (3138)
- Ph. F. monograph PA/PH/Exp. HOM/T (21) 30
- GHP monograph PA/PH/Exp. HOM/T (21) 31Add
- Rev. harmonised first draft, Oct. 2021 PA/PH/Exp. HOM/T (21) 32 R1 (139. S.)
- Überprüfung des Entwurfs, 23.02.22 H7417.5281 (140. S.)

Die Überprüfung des französischen Monographie-Entwurfs mit Droge (gemäß HAB) und deutschen Urtinkturen ergab, dass die Methoden nachvollziehbar und gut durchführbar waren.
Es werden folgende Verbesserungen vorgeschlagen:
− DC-Methode: Für eine bessere Trennung der Chlorogensäure-Zone und der darüber liegenden Zone sollte das Applikationsvolumen bei der Untersuchungslösung von 10 µl auf 5 µl (TLC) und von 5 µl auf 2 µl (HPTLC) reduziert werden. Die im Entwurf angegebene größere Auftragemenge bezog sich noch auf die ursprüngliche Iod-Iodid-Detektion; sie wird im UV-Licht bei 365 nm nicht mehr benötigt.
− Gehaltsbestimmung: Es wird empfohlen, geringere Mengen der Referenzsubstanzen (statt 30 und 25 mg) einzusetzen.

Weiterhin ist aufgefallen, dass Coffein auf der DC-Platte im mittleren Drittel lag und, nicht wie im Entwurf angegeben, im oberen Drittel. Ursache hierfür könnte ggf. sein, dass keine besondere Konditionierung der Platten vorgenommen wurde.

Der Bericht wird ins Englische übersetzt und an die HOM WP weitergeleitet.

5.2.2 Lycopodium clavatum for homoeopathic preparations (2503)
- Ph. F. monograph PA/PH/Exp. HOM/T (21) 33
- GHP monograph PA/PH/Exp. HOM/T (21) 34 CORR
- Harmonised first draft, Oct. 2021 PA/PH/Exp. HOM/T (21) 35 R1 (139. S.)
- GC-Chromatogramm + Lit. zu fettsäureh. Inhaltsstoffen, Okt. 2021 H7417.5174 (139. S.)
- Überprüfung Entwurf+ Chargendaten, 22.02.22, H7417.5239korr (140. S.)
- Chargendaten, 22.02.22 H7417.5274 (140. S.)

Die Überprüfung des französischen Entwurfs mit Proben von Droge und Urtinktur nach HAB-Vorschrift 4a führte zu vergleichbaren Ergebnissen. Die Spezifikationen wurden eingehalten. Der Einsatz der weiteren Referenzsubstanzen Cholesterol, Laurin-, Palmitin- und Linolsäure brachte keinen Vorteil bzw. die gesättigten Fettsäuren konnten mit Anisaldehyd-Reagenz nicht detektiert werden.
Auffällig war, dass die Retardationsfaktoren (RF) bei der Überprüfung niedriger lagen als im DC des Entwurfs. Der Einfluss einer zu hohen relativen Feuchte der Umgebungsluft konnte ausgeschlossen werden. Weiterhin war auch bei wiederholter Überprüfung der DC-Methode die Lage der Zonen vergleichbar. U. a. tritt die violette Zone oberhalb der Ölsäure im mittleren und nicht im oberen Drittel der DC-Platte auf. Diese Zone ist in den DCs der Droge sehr schwach oder nicht sichtbar und sollte daher im DC-Kasten gestrichen werden.
Der Bericht wird mit dieser Änderung an die HOM WP weitergeleitet.

5.3 Abstimmung im Ausschuss Analytik über die Bearbeitung weiterer Monographien, für die Deutschland Rapporteur ist
- Arbeitsprogramm der HOM WP (Stand 16./17. März 2021)

5.3.1 Belladonna for homoeopathic preparations (2489)
- Request for revision und überarbeiteter Entwurf, 18.02.22 H7417.5269 (140. S.)

Die Ph.-Eur.-Monographie für Belladonna ist bisher noch nicht an die anderen Tropanalkaloiddrogen-Monographien angepasst worden, da zunächst die Annahme dieser Monographien durch die Ph.-Eur.-Kommission abgewartet werden sollte. Dies ist zwischenzeitlich erfolgt.
Der Ausschuss Analytik hatte bereits Untersuchungen mit Belladonna-Urtinkturen nach Vorschrift 1.1.3 gemäß den neuen in die Ph. Eur. aufgenommenen Methoden für die DC und Gehaltsbestimmung durchgeführt.
Aus diesem Grund wird ein „Request for Revision“ für die Anpassung der Monographie “Belladonna for homoeopathic preparations (2489)“ gestellt.
Ein erster Entwurf mit den erforderlichen Anpassungen liegt bereits vor und wird von den Firmen im Ausschuss, die den Stoff im Programm haben, bis spätestens zum 22. April 2022 überprüft.
Der abgestimmte Entwurf wird an die HOM WP für die Diskussion auf der kommenden Sitzung im Mai weitergeleitet.
Für die Rh-Urtinktur nach Vorschrift 1.5.1 ist bisher noch keine Überprüfung der neuen DC-Methode und Gehaltsbestimmungsmethode durchgeführt worden. Die Untersuchungen und die Festlegung der Spezifikationen werden, wenn möglich, bis zur 141. Sitzung vorgenommen, andernfalls bis Anfang September für die Einreichung der Ergebnisse auf der Sitzung der HOM WP am 28. und 29. September.

5.3.2 Iberis amara for homoeopathic preparations (2838)
- Überarbeiteter Entwurf, 21.02.22 H7417.5271 (140. S.)

Die Arbeiten zur Ausarbeitung einer Ph.-Eur.-Monographie für Iberis amara wurden vor einiger Zeit eingestellt, um zunächst die Finalisierung der Monographie für Bryonia abzuwarten.
Die Monographie ist zwischenzeitlich von der Ph.-Eur.-Kommission verabschiedet worden.
Der Ausschuss Analytik beschließt daher, die begonnenen Untersuchungen an der Droge und Urtinktur von Iberis amara wiederaufzunehmen.
In dem Zusammenhang wird entschieden, die Grenzwertbestimmung auf Cucurbitacine analog der Methode für Bryonia als Gesamtbestimmung über einen Retentionszeitbereich von Cumarin bis Osthol durchzuführen, auch wenn in Iberis amara hauptsächlich nur Cucurbitacin E und Cucurbitacin I enthalten sind.
Die Firmen, die Iberis amara im Programm haben, geben Rückmeldung zu dem analog wie bei Bryonia überarbeiteten ersten Entwurf.
Sofern erforderlich und möglich, werden die betroffenen Firmen weitere Untersuchungen im Labor durchführen.
Der Entwurf wird auf der 141. Sitzung abschließend diskutiert, bevor dieser an die HOM WP für die Sitzung im September weitergeleitet wird.

5.3.3 Gelsemium sempervirens recens for homoeopathic preparations (2498)/
Gelsemium sempervirens siccum for homoeopathic preparations (2828)
- Entwurf für Gelsemium sempervirens recens, 01.03.2022 H7417.5307 (140. S.)

Vor einiger Zeit wurden im Ausschuss Analytik erste Entwürfe für Gelsemium sempervirens recens und Gelsemium sempervirens siccum in Vorbereitung für die Ausarbeitung von
Ph.-Eur.-Monographien erarbeitet. Die Arbeiten wurden damals aufgrund der „assay“-Problematik in der HOM WP eingestellt.
Weiterhin hatte der Ausschuss Untersuchungen mit Gelsemium sempervirens recens im Rahmen der Überarbeitung der HAB-Monographien „Gelsemium sempervirens“ und „Gelsemium sempervirens, ethanol. Decoctum“ durchgeführt.
Der Ausschuss spricht sich daher für die Wiederaufnahme der Arbeiten zur Ausarbeitung einer
Ph.-Eur.-Monographie für Gelsemium sempervirens recens aus.
Da keine Urtinkturen nach den Vorschriften 4a und 19f aus getrocknetem Ausgangsmaterial mehr hergestellt werden, wird der HOM WP Rückmeldung gegeben, dass hierfür keine Rapporteurschaft übernommen werden kann.
Falls die Erarbeitung einer Monographie für das getrocknete Ausgangsmaterial in der HOM WP weiterverfolgt wird, erklärt sich ein Firmenvertreter aus dem Ausschuss bereit, den Entwurf, der sich auf die Droge bezieht, zu überprüfen. Die Überprüfung an den Urtinkturen nach den Vorschriften 4a und 19f ist nicht möglich, da lediglich die Droge als Ausgangsmaterial für andere Zubereitungen eingesetzt wird.

Ein Entwurf für Gelsemium sempervirens recens basierend auf den bereits begonnenen Arbeiten und den HAB-Monographien liegt bereits vor. Die Firmen im Ausschuss, die 3a- und 19c-Urtinkturen herstellen bzw. beziehen, werden bis zur 141. Sitzung Rückmeldung zum Entwurf geben. Aufgrund des längeren Zeitgangs, der nach der Revision der HAB-Monographien vergangen ist, werden vermutlich weitere Untersuchungen, insbesondere in Bezug auf die Gehaltsbestimmung, erforderlich werden.

5.4 Bestehende Monographien in Überarbeitung
5.4.1 Calcium iodatum for homoeopathic preparations (2144)
Prüfung auf Calcium gemäß 2.3.1a:
- Replacement of CHCl3 by CH2Cl2, Oct. 2021 PA/PH/Exp. HOM/T (21) 48 (139. S.)
- ID of Ca: study on the replacement of CHCl3 PA/PH/Exp. MG/T (21) 16 (140. S.)
- ID of iodides, Dec. 2021 PA/PH/Exp. MG/T (21) 17 (140. S.)

Die Dokumente dienen der Information.
U. a. wurde das Ergebnis der Überprüfung des Ausschusses bestätigt, dass bei der Identitätsprüfung von Calcium Chloroform durch Dichlormethan ausgetauscht werden kann.

5.4.2 Cuprum aceticum for homoeopathic preparations (2146)
Modifizierte Prüfung auf Acetat gemäß 2.3.1a mittels pH-Wert-Messung der freigesetzten Essigsäure mittels Indikatorpapier:
- Rückmeldung, 19.04.21 H7417.5042 (138. S.)
- Rückmeldung, 30.04.21 H7417.5043 (138. S.)
- Rückmeldung, 01.06.21 H7417.5073 (138. S.)
- Rückmeldung, 14.06.21 H7417.5081 (138. S.)
- Rückmeldung, 15.06.21 H7417.5085 (138. S.)
- Überprüfung, 07 bis 10/2021 H7417.5155 (139. S.)
- New proposal, acetate identification, Oct. 2021 PA/PH/Exp. HOM/T (21) 46 (139. S.)
- Acetat-Test, E-Mails EDQM, Jan./Febr. 2022 H7417.5305 (140. S.)

Das Dokument dient der Information.
Das Ergebnis der pH-Messung mit blauem Lackmuspapier und 10% Phosphorsäure gemäß dem Vorschlag des Ausschusses Analytik wurde bestätigt. Die Methode wird jedoch nicht für spezifisch gehalten, da ein Farbumschlag mit jeder flüchtigen Säure stattfindet.
Zurzeit erfolgt in der zuständigen Arbeitsgruppe des EDQM eine Überprüfung auf eine Alternative für den Geruchstest auf Acetat. Das Ergebnis steht noch aus.

5.4.3 Crocus for homoeopathic preparations (1624)
- DEC-Dokument, Jan. 2022 PA/PH/Exp. HOM/T (21) 55 DEC (140. S.)
- Vorschlag für DC-Methode, 03.02.22 PA/PH/Exp. HOM/T (22) 3 (140. S.)
- Transfer HPTLC auf TLC, 17.02.22 H7417.5270 (140. S.)

Ursprünglich war in der HOM WP vereinbart worden, dass die korrigierte und überarbeitete Monographie (u. a. mit den korrigierten Angaben bei der DC-Methode und im DC-Kasten) möglichst schnell in der Ph. Eur. veröffentlicht wird, bevor eine Optimierung der DC-Methode mit pflanzenspezifischen Referenzsubstanzen durchgeführt wird.
Da sich jedoch im Nachhinein herausstellte, dass die in der DC-Methode eingesetzte Referenzsubstanz Naphtholgelb R bzw. ein Ersatz nicht mehr erhältlich ist und es auch Probleme mit der Beschaffung von Naphtholgelb S R gibt, entschied die HOM WP, direkt eine Optimierung der DC-Methode vorzunehmen. Dies betrifft zunächst ausschließlich die Identitätsprüfung.
Zwischenzeitlich liegt ein Vorschlag für die Optimierung vor und die Methode ist bereits mit
9 (6 deutschen und 3 französischen) Urtinkturen und den Referenzsubstanzen Crocin und Sudanrot G mittels HPTLC überprüft worden (vgl. auch PA/PH/Exp. HOM/T (22) 3).
An die deutsche Delegation erging der Arbeitsauftrag, die Methode unter
TLC-Bedingungen unter Berücksichtigung der gleichen Parameter wie bei der HPTLC zu überprüfen. Hierfür wurde ein Vorschlag für den Transfer von der HPTLC auf die TLC einschließlich einer SOP zur Verfügung gestellt.
Ein Ausschussmitglied wird die optimierte DC-Methode mittels TLC zunächst unter den üblichen Bedingungen, die im Ausschuss Analytik bei einer TLC zugrunde gelegt werden, überprüfen.

5.5 Allgemeine Dokumente
5.5.1 (ICH Q3D Guideline on elemental impurities)
- Data, March 2021 PA/PH/Exp. HOM/T (21) 14
- Background information, May 2021 PA/PH/Exp. HOM/T (21) 21

Liegen zwischenzeitlich weitere Schwermetalldaten zusätzlich zu den 2018 eingereichten Werten (s. auch PA/PH/Exp. HOM/T (18) 18) für die Substanzen der u. g. Ph. Eur. Monographien vor?

- Cuprum metallicum for homoeopathic preparations (1610): Fe, Pb, Zn
- Cadmium sulfuricum for homoeopathic preparations (2143): As, Zn
- Calcium iodatum for homoeopathic preparations (2144): Fe
- Cuprum aceticum for homoeopathic preparations (2146): Fe, Ni
- Ferrum metallicum for homoeopathic preparations (2026): As, Cu, Pb
- Kalium bichromicum for homoeopathic preparations (2501): Ca
- Magnesium phosphoricum for homoeopathic preparations (2505): As, Mg, Fe
- Sulfur for homoeopathic preparations (2515): As
- Selenium for homoeopathic preparations (2844): Fe

- Schwermetalldaten, 25.10.21 H7417.5169 (139. S.)
- Additional data, Oct. 2021 PA/PH/Exp. HOM/T (18) 18 Add R1 (139. S.)

Für die o. g. Ph.-Eur.-Monographien wurden keine neuen Daten vorgelegt.
Sofern solche verfügbar sind, wird um Zusendung der Daten an das BfArM gebeten, damit diese an das EDQM weitergeleitet werden können.

5.5.2 Guide for the elaboration of monographs on homoeopathic preparations
- Neueste Version nach 25. HOM WP Sitzung PA/PH/Exp. HOM/T (21) 2 R4
- Kommentare, Mai 2021 H7417.5048 (138. S.)
- Kommentare, 01.06.21 H7417.5076 (138. S.)
- Kommentar, 07.06.21 H7417.5077 (138. S.)
- Aktuellste Version, Juli 2021 PA/PH/Exp. HOM/T (21) 2 R5 (139. S.)
- Statement German Committee Analytics + answer EDQM, Oct. 2021
H7417.5173 (139. S.)
- Kommentar, Dez. 2021 PA/PH/Exp. HOM/T (21) 58 (140. S.)
- Neue Version inkl. Kommentar, p. 14 PA/PH/Exp. HOM/T (21) 2 COM R1 (140. S.)

Das Dokument dient der Information.
Der revidierte Guide konnte auf der 171. Sitzung der Ph.-Eur.-Kommission nicht verabschiedet werden. Hintergrund war der kurzfristige Eingang eines Kommentars aus Schweden zu einer Formulierung im Guide im Zusammenhang mit der Prüfung auf Verunreinigungen.
Dabei stellte sich die Frage, ob die Begriffe „adulteration“ und „falsification“ korrekt verwendet wurden. Das heißt, ob „adulteration“, wie im Guide beschrieben, ausschließlich eine versehentliche Verunreinigung und „falsification“ eine beabsichtigte Verfälschung beinhalten.
Zwischenzeitlich wurde die Formulierung überarbeitet und es wurde die Zustimmung der schwedischen Delegation für die Überarbeitung eingeholt. Dabei wurde klargestellt, dass die Prüfung auf Verunreinigungen lediglich zufällige bzw. unbeabsichtigte Verunreinigungen (z. B. eine Verwechslung bei Wildsammlungen) umfasst.
Der revidierte Guide wird mit der geänderten Formulierung der Ph.-Eur.-Kommission auf der kommenden Sitzung im März zur Verabschiedung vorgelegt (PMN: Der revidierte Guide ist zwischenzeitlich verabschiedet worden).

6 Neue Monographien für das HAB

6.1 Arbeitsplan für neue Monographien des HAB
- Arbeitsplan für neue Stoffmonographien des HAB (Stand März 2020)
H7417.4773ergz_neu (134. S.)
- Info über die zur Verfügung gestellten Proben mündlich
- Aktualisierter Arbeitsplan (Stand 21.10.20) H7417.4908 (136. S.)
- Aktualisierter Arbeitsplan, 10.02.21 H7417.5005 (137. S.)
- Excel-Datei, 01.03.21
- Info zur Streichung von Stoffen vom Arbeitsplan, 29.10.21 H7417.5185 (139. S.)
- Vorschlag zur Anpassung des Arbeitsplans, 20.01.22 H7417.5237 (25. HAB-KOM)
(s. Tabelle unter TOP 6.4)
- Zusammenfassung / 2. Zwischenfazit, 25.02.22 H7417.5304 (140. S.)

Die Verbände hatten vor einiger Zeit mitgeteilt, dass sie beabsichtigen, 6 Stoffe vom Arbeitsplan für die Ausarbeitung neuer Stoffmonographien für das HAB zu streichen, da bei diesen Stoffen Probleme mit der Beschaffung von ausreichenden Chargen bestehen.
Auf der 25. Sitzung der HAB-Kommission legten sie als Ersatz für diese Stoffe eine Liste mit insgesamt 9 neuen Stoffen (6 Ersatzstoffe und 3 „Back-up-Stoffe“) vor.
Aufgrund der Kurzfristigkeit des Eingangs dieses Vorschlags entschied die HAB-Kommission, den Ausschuss Analytik mit der Ausarbeitung einer Empfehlung für die Streichung bzw. die Aufnahme der in Dokument H7417.5237 genannten Stoffe zu beauftragen. Dabei sollen für die zukünftige Änderung des Arbeitsplans die gleichen Kriterien zugrunde gelegt werden wie bei der Erstellung des ursprünglichen Gesamt-Arbeitsplans.

Der Ausschuss Analytik spricht sich dafür aus, die 6 zur Streichung genannten Stoffe ersatzlos zu streichen und somit vorerst keine neuen Stoffe auf das Arbeitsprogramm aufzunehmen.
Die wesentlichen Beweggründe hierfür sind, dass die Stoffe keine Relevanz für die Allgemeinheit haben bzw. ein Interesse meist nur von einer Firma besteht.
Weiterhin fehlt eine Begründung für die Aufnahme dieser Stoffe auf das Arbeitsprogramm. Zudem werden im Ausschuss die Ressourcen für notwendige und teilweise aufwändige Revisionen im HAB und die Erarbeitung von Monographien für die Ph. Eur. benötigt. Außerdem stehen von dem ursprünglichen Arbeitsprogramm noch 10 Stoffe zur Bearbeitung aus.
Nach Erstellung von Monografie-Entwürfen für diese Stoffe ist aus Sicht des Ausschusses die Befassung mit einer neuen Liste von Stoffen möglich.
Das BfArM wird die Verbände hierüber zeitnah informieren und die Empfehlung an die
HAB-Kommission weiterleiten.

6.2 Konsolidierte Monographie-Entwürfe in Überprüfung
6.2.1 Equisetum arvense
- Konsolidierter Monographie-Entwurf H7417.4777 (aus 23. HAB-KOM)
- Überprüfung DC-Methode gemäß -4777 bzw. -4861, 13.10.20 H7417.4904 (136. S.)
- Überprüfung DC-Methode gemäß -4777 bzw. -4861, 28.10.20 H7417.4926 (136. S.)
- Änderungsvorschlag Pflanzenbeschreibung, 17.12.20 H7417.4970 (137. S.)
- Bestimmungsschlüssel zu Equisetum, 19.02.21 H7417.5022 (137. S.)
- Reinheitsprüfung auf E. palustre, 19.01.21 H7417.4980 (137. S.)
- Überarbeiteter Entwurf, 09.02.21 H7417.5000 (137. S.)
- Rückmeldung zum überarbeiteten Entwurf, 17.02.21 H7417.5015 (137. S.)
- Überarbeiteter Entwurf, 01.06.21 H7417.5070 (138. S.)
- Reinheitsprüfung auf E. palustre (DC + HPLC), 02.07.21 H7417.5121 (138. S.)
- Reinheitsprüfung auf E. palustre (DC), 01.10.21 H7417.5148 (139. S.)
- Überarb. Monographie-Entwurf, Stand 16.11.21 H7417.5187 (139. S.)
- Reinheitsprüfung auf E. palustre (DC), 01.10.21 H7417.5148 (139. S.)
- Überarbeiteter Monographie-Entwurf, Stand 16.11.21 H7417.5187 (139. S.)
(im Nachgang der Sitzung, entspricht E-Mail des BfArM vom 16.11.21)
- E-Mail, 14.01.22 + DCs mit Schachtelhalmkraut gem. Ph.-Eur. H7417.5257 (140. S.)

Nach nochmaliger Sichtung der vorliegenden DCs auf eine mögliche Verunreinigung der Equisetum-arvense-Urtinkturen mit Equisetum palustre gemäß der Methode der Ph.-Eur.-Monographie „Schachtelhalmkraut“ (1825) entscheidet der Ausschuss, keine entsprechende Reinheitsprüfung in den Entwurf aufzunehmen. Hintergrund hierfür ist, dass anhand der erhaltenen Zonen in den DCs eine mögliche Untermischung des Pflanzenmaterials mit Equisetum palustre dünnschichtchromatographisch nicht bzw. nicht eindeutig zu erkennen ist.
Die Aufnahme einer alternativen Reinheitsprüfung wird ebenfalls nicht als erforderlich angesehen, da im Frischpflanzenmaterial eine makroskopische Unterscheidung, im Gegensatz zur zerkleinerten Droge, gut möglich ist. Zudem ist eine Verwechslung bei der Ernte aufgrund der unterschiedlichen Standorte von Equisetum arvense und Equisetum palustre weitgehend ausgeschlossen.
Die Reinheitsprüfung wird im Entwurf gestrichen und dieser im Bundesanzeiger angehört.

6.2.2 Juglans regia (Juglans)
- Konsolidierter Monographie-Entwurf H7417.4787 (aus 23. HAB-KOM)
- Validierung für Juglon-Bestimmung, 09.04.20 H7417.4830 (135. S.)
- Information + Validierung zur Juglon-Bestimmung, 01.05.20 H7417.4832 (135. S.)
- Validierung für Juglon-Bestimmung, 29.06.20 H7417.4868 (135. S.)
- Rückmeldung zur Bestimmungsmethode + Vergleich
mit weiteren Methoden, 29.06.20 H7417.4869 (135. S.)
- DC-Bericht (TLC/HPTLC), 20.07.20 H7417.4879 (136. S.)
- DC-Bericht (TLC/HPTLC), 30.10.20 H7417.4928 (136. S.)
- Spikingversuche mit Juglon, 16.09.20 H7417.4898 (136. S.)
- Änderungsvorschlag Pflanzenbeschreibung, 17.12.20 H7417.4973 (137. S.)
- Kommentar zum Änderungsvorschlag, 19.02.21 H7417.4973a (137. S.)
- Überarbeiteter Entwurf, 08.02.21 H7417.4998 (137. S.)
- Bericht zur Identifizierung des Nebenpeaks bei der Juglon-Bestimmung, 18.02.21 H7417.5019(137. S.)
- Hintergrund für die Angabe „subsp. regia“, 04.03.21 H7417.5049 (138. S.)
- Rückmeldung zur Durchführung der Detektion, 15.03.21 H7417.5050 (138. S.)
- Rückmeldung zur Durchführung der Detektion, 01.07.21 H7417.5117 (138. S.)
- Identifiz. der Nebenpeaks bei der Juglon-Bestimmung, 23,06.21 H7417.5098 (138. S.)
- Identifiz. der Nebenpeaks bei der Juglon-Bestimmung, 24.01.22 H7417.5242 (140. S.)

Zur Klärung der Frage, ob es sich bei dem Nebenpeak von Juglon bei 13,5 Minuten und bei den weiteren Peaks um Naphthochinone handelt, ist eine Aufstockung mehrerer Urtinktur-Chargen mit Juglon durchgeführt worden. Dabei wurden die Urtinkturen nach zwei verschiedenen Verfahren untersucht:
Einmal erfolgte eine direkte Aufarbeitung mittels Festphasenextraktion (SPE) und im Anschluss eine 1-wöchige Standzeit, das andere Mal wurde zunächst eine 1-wöchige Standzeit eingehalten und danach fand die SPE-Aufarbeitung statt, bevor die Proben mittels HPLC vermessen wurden.
Bei allen untersuchten Chargen konnte kein reproduzierbares Muster des Abbaus von Juglon beobachtet bzw. kein eindeutig neu entstehender Peak im Chromatogramm identifiziert werden, so dass die Versuche zur Identifizierung der Nebenpeaks mittels LC-MS eingestellt wurden.
Um trotzdem eine Aussage über das Vorliegen von Juglon und seiner Derivate in Juglans-Urtinktur zu erhalten, werden zwei Labore alternativ eine photometrische Gesamtbestimmung gemäß Ph. F. durchführen.
Die Verbände werden um Zusendung der hierfür benötigten Proben von je 2 x 30 bis 50 g Urtinktur gebeten. Die Proben einer Firma aus dem Ausschuss werden direkt an das BfArM gesandt. Sofern noch ausreichende Mengen der Proben aus der Überprüfung der DC-Methode vorhanden sind, werden diese ebenfalls für die Untersuchung zur Verfügung gestellt.

6.3 Konsolidierte Monographie-Entwürfe der Verbände
6.3.1 Araneus diadematus (Aranea diadema)
- Konsolidierter Monographie-Entwurf H7417.4781 (aus 23. HAB-KOM)
- verfügbare Chargen, 19.02.21 bzw. 26.02.21 H7417.5024 (137. S.)
- Verfügbare Chargen und Chargendaten, 05.07.21 H7417.5122 (138. S.)
- Information, verfügbare Chargen und Chargendaten, 29.10.21 H7417.5181 (139. S.)
- Überprüfung des Entwurfs, 02.02.22 H7417.5244 (140. S.)
- Vorschlag für eine optimierte DC-Methode, 14.02.22 H7417.5261 (140. S.)
- Aktualisierte Probenliste, 24.02.22 H7417.5282 (140. S.)

Zwischenzeitlich liegen 10 Urtinktur-Chargen von Araneus diadematus für die Überprüfung im Ausschuss vor. Es werden lediglich die DC-Methoden gemäß des konsolidierten Entwurfs H7417.4781 und des Vorschlag H7417.5261 (bessere Auftrennung der Zonen im oberen Bereich der DC-Platte) unter TLC- und HPTLC-Bedingungen überprüft. Die Proben werden an die beiden Labore, welche die Untersuchungen durchführen werden, weitergeleitet.
Bis zur nächsten Sitzung überprüfen alle, die den Stoff im Programm haben, ob die Spezifikation des Trockenrückstands von 0,3−0,8% eingehalten werden kann. Laut Hinweis eines Ausschussmitglieds lagen die Werte bei seinen retrospektiven Chargendaten teilweise zu hoch.

6.3.2 Aspidosperma quebracho-blanco (Quebracho)
- Konsolidierter Monographie-Entwurf, 27.08.20 H7417.4882 (136. S.)
- Chargendaten zu Droge + Urtinktur, 21.01.21 H7417.4984 (137. S.)
- Chargendaten zu Droge + Urtinktur, 04.01.21 H7417.4985 (137. S.)
- Überarbeiteter Entwurf inkl. Chargendaten + DC, 23.02.21 H7417.5025 (137. S.)
- Gehaltsbestimmung der Droge inkl. Validierung, 28.06.21 H7417.5105 (138. S.)
- Information zum Stand der Untersuchungen, 15.10.21 H7417.5156 (139. S.)
- Verfügbare Chargen und Chargendaten, 29.10.21 H7417.5177 (139. S.)
- Gehaltsbestimmung der Droge gem. DAC, 10.01.22 H7417.5245 (140. S.)
- Vergleichende Gehaltsbestimmung der Droge, 21.02.22 H7417.5272 (140. S.)

Zwischenzeitlich liegen dem BfArM 6 Drogen- und 11 Urtinktur-Chargen für die Überprüfungen der DC- und Gehaltsbestimmungsmethode im Ausschuss vor.
Es bestehen jedoch noch nach wie vor Probleme mit der Gehaltsbestimmung in der Droge, so dass zunächst eine geeignete Bestimmungsmethode gefunden werden muss, bevor die Untersuchungen starten können.
Die bei der Probenaufarbeitung z. T. resultierende schlechte Phasentrennung beim Ausschütteln und die damit verbundenen Gehaltschwankungen ließen sich auch mit der DAC-Methode für Quebrachorinde nicht ausräumen.
Ein weiteres Labor hat die Gehaltsbestimmung sowohl nach DAC als auch gemäß firmeneigener Methode H7417.5105 überprüft. Es bestätigt die hohen Gehaltsschwankungen mit der DAC-Methode. Die Durchführung der firmeneigenen Methode war einfacher, es konnten jedoch keine weiteren Untersuchungen durchgeführt werden, da keine ausreichende Probenmenge zur Verfügung stand.
Aus diesem Grund wird ein anderes Ausschussmitglied die Gehaltsbestimmung gemäß der Firmen-Methode mit eigenem Drogenmaterial wiederholen.

Um zusätzliche Informationen über den Gesamtalkaloid-Gehalt zu gewinnen, läuft zurzeit noch eine fluorimetrische Bestimmung mittels Ionenpaarextraktion. Die Methode funktioniert für die Urtinktur gut und könnte auch für die Droge (nach entsprechender Aufarbeitung) eingesetzt werden. Die Ergebnisse werden auf der 141. Sitzung vorgelegt.

6.3.3 Caladium seguinum (Dieffenbachia)
- Konsolidierter Monographie-Entwurf, 27.08.20 H7417.4883 (136. S.)
- Chargendaten, 21.01.21 H7417.4984 (137. S.)
- Information, verfügbare Chargen, Chargendaten, 25.02.22 H7417.5292 (140. S.)

Laut den Verbänden sind zurzeit 4 Urtinkturen (hergestellt in 2015, 2018, 2020 und 2021) verfügbar; davon jedoch eine Urtinktur, die deutlich älter als 5 Jahre ist. Eine weitere ebenfalls ältere Urtinktur (hergestellt am 04.10.2016) wurde bereits an das BfArM gesandt. Somit gibt es im Moment lediglich 3 Urtinkturen, die nicht älter als 5 Jahre sind.
[PMN: Laut den Verbänden steht außerdem Ausgangsmaterial zur Verfügung, aus der weitere frische Urtinkturen hergestellt werden könnten (vgl. auch H7417.5304).]

Ein Firmenvertreter aus dem Ausschuss wird prüfen, ob weitere Urtinkturen, die ≤ 5 Jahre alt sind, z. B. aus Rückstellmustern, zur Verfügung gestellt werden können. Ist dies der Fall, werden diese direkt an das BfArM gesandt.
Das BfArM wird bei den Verbänden nachfragen, ob weitere Urtinkturen zur Verfügung gestellt werden können.

Ein Ausschussmitglied hat festgestellt, dass die Daten für den Trockenrückstand nicht korrekt sind und wird dem BfArM die richtigen Werte mitteilen.

6.3.4 Cucurbita pepo
- Konsolidierter Monographie-Entwurf H7417.4788 (aus 23. HAB-KOM)
- Information, verfügbare Chargen, Chargendaten, 25.02.22 H7417.5291 (140. S.)

Zurzeit können laut den Verbänden lediglich 4 Urtinkturen zur Verfügung gestellt werden.
Das BfArM wird den Verbänden mitteilen, dass diese Probenanzahl für eine Überprüfung im Ausschuss nicht ausreichend ist.

6.3.5 Ferrum iodatum
- Konsolidierter Monographie-Entwurf, 23.02.21 H7417.5029 (137. S.)
- Chargendaten, 25.02.21 H7417.5035 (137. S.)
- Herstellung und Prüfung von Ferrum iodatum, 28.06.21 H7417.5107erg (138. S.)
- Überprüfung des Monographie-Entwurfs, 29.06.21 H7417.5111 (138. S.)
- Überprüfung des Monographie-Entwurfs, 21.06.21 H7417.5109 (138. S.)
- Chargendaten für Substanz + Trit. D2, 26.10.21 H7417.5166 (139. S.)
- Überprüfung des Monographie-Entwurfs, 28.10.21 H7417.5170 (139. S.)
- Überprüfung des Monographie-Entwurfs, 29.10.21 H7417.5186 (139. S.)
- Zusatzinformation zur Herstellung, 29.10.21 H7417.5184 (139. S.)
- Vervollständigte Berichte inkl. Wasserwerten, 18.11.21 H7417.5186 (139. S.)
- - Vervollständigte Berichte inkl. Wasserwerten, 18.11.21 H7417.5186 (139. S.)
(im Nachgang der Sitzung)
- Retrospektive Daten zu Substanz + Trit. D2, 24.01.22 H7417.5243 (140. S.)
- Ergebnis der Nachfrage zur Gelbfärbung der Trit. D2, 25.11.21 H7417.5253 (140. S.)
- Rückmeldung zum Entwurf, 25.01.22 H7417.5246 (140. S.)

Einer der beiden Hersteller der Proben bestätigt, dass sich die Herstellung der Substanz bis auf die Änderung der Mengenanteile von Iod (vorher 8 jetzt 10 Teile) nicht geändert hat.
Ein Ausschussmitglied, dessen Firma ebenfalls in der Vergangenheit Ferrum iodatum hergestellt hat, gibt Rückmeldung, dass bei ihnen Substanz und Trit. D2 nicht bzw. nur kurzzeitig im Vakuum gelagert wird. Für die Substanz wurde eine Haltbarkeit von 30 Tagen ermittelt und die Triturationen werden in der Regel sofort bis zur stabilen Trit. D4 weiterverarbeitet. Die Herstellung entspricht weitgehend der Beschreibung im konsolidierten Monographie-Entwurf bis auf die eingesetzten Mengenanteile an Iod (8 statt 10 Teile).

Im Ausschuss wurde der konsolidierte Entwurf an insgesamt je 8 Chargen Substanz und
Trit. D2, die von zwei Herstellern stammten, überprüft. Die Prüfungen waren gut durchzuführen und die Spezifikationen konnten weitgehend eingehalten werden.
Daher beschließt der Ausschuss, den Monographie-Entwurf H7417.5029 unter Berücksichtigung der folgenden Punkte zu überarbeiten:
− Ergänzung der Details aus dem Dokument H7417.5107erg in Bezug auf die Herstellung der Substanz
− Berücksichtigung der Untersuchungsergebnisse (aus H7417.5109, H7417.5111, H7417.5166, H7417.5170 und H7417.5186) und der retrospektiven Chargendaten (H7417.5243 und H7417.5246) für die Festlegung der Spezifikationen

Nach Überprüfung der Angaben des Entwurfs wird dieser auf der 141. Sitzung abschließend diskutiert.

6.3.6 Ferrum picrinicum
- Konsolidierter Monographie-Entwurf H7417.4783 (aus 23. HAB-KOM)
- Information, verfügbare Chargen und Chargendaten, 29.10.21 H7417.5183 (139. S.)
- Information, verfügbare Chargen, Chargendaten, 25.02.22 H7417.5293 (140. S.)

In diesem Fall stellt der Stoff bereits die tiefst herstellbare Zubereitung Ferrum picrinicum Dil. D2 dar. Diese ist instabil bzw. bei Lagerung im Kühlschrank nur 3 Monate haltbar.
Im Moment kann ein Hersteller, der im Ausschuss vertreten ist, eine Charge direkt zur Verfügung stellen. Diese müsste vor Ablauf der Haltbarkeit in Kürze untersucht werden.
Ein Ausschussmitglied wird die Überprüfung übernehmen.
Vor Start der Untersuchung wird noch einmal abgeglichen, ob die firmeninterne Monographie des Herstellers dem konsolidierten Monographie-Entwurf entspricht.
Um zukünftig die gleichzeitige Untersuchung mehrerer Proben zu ermöglichen, wird der Hersteller prüfen, ob zwei bis drei kleine Ansätze zeitgleich hergestellt werden können.
Das BfArM wird bei den Verbänden nachfragen, ob die anderen Hersteller ebenfalls Proben zur Verfügung stellen können.
(PMN: Laut der Information der Verbände in H7417.5304 können 4 Chargen Dil. D2 direkt aus den jeweiligen Ausgangsmaterialien hergestellt werden.)
Zu beachten ist weiterhin, dass (vergleichbar wie bei Ferrum iodatum) Herstellung, Transport und Überprüfung der Proben zeitlich zu koordinieren sind.

6.3.7 Ferula moschata (Sumbulus moschatus)
- Konsolidierter Monographie-Entwurf H7417.4782 (aus 23. HAB-KOM)
- Aktualisierter Entwurf, 21.02.20 H7417.4806 (134. S.)
- Information und Chargendaten, 05.07.21 H7417.5153 (138. S.)
- Information, verfügbare Chargen und Chargendaten, 29.10.21 H7417.5182 (139. S.)
- Information zur unveränderten Datenlage, 24.02.22 H7417.5283 (140. S.)

Das BfArM wird Rückmeldung an die Verbände geben, dass aufgrund der fehlenden Proben keine Überprüfung im Ausschuss möglich ist. Laut den Verbänden sind lediglich zwei Urtinkturen aus 2015 und 2016, und damit älter als 5 Jahre, verfügbar.

6.3.8 Natrium bromatum
Konsolidierter Monographie-Entwurf H7417.4778 (aus 23. HAB-KOM)
- Chargendaten, 05.07.21 H7417.5123korr (138. S.)
- Verfügbare Chargen und Chargendaten, 29.10.21 H7417.5178 (139. S.)
- Information, verfügbare Chargen, Chargendaten, 25.02.22 H7417.5309 (140. S.)

Die Überprüfung des Monographie-Entwurfs ist lediglich an Natrium bromatum Dil. D1 erforderlich, da die Substanz in der Ph. Eur. monographiert ist.
Laut den Verbänden kann zurzeit nur eine Charge zur Verfügung gestellt werden.

Ein Hersteller aus dem Ausschuss erklärt sich bereit, zwei weitere Chargen Dil. D1 aus zwei noch vorhandenen Substanz-Chargen (≤ 5 Jahre alt) herzustellen.
Weiterhin wird er versuchen, zwei zusätzliche Substanz-Chargen zu beschaffen und daraus zwei neue Chargen Dil. D1 herzustellen.

Das BfArM wird die Verbände bitten, weitere Proben zur Verfügung zu stellen.
(PMN: Laut Dokument H7417.5304 der Verbände besteht die Möglichkeit weitere Substanz einzukaufen, um die Dil. D1 herzustellen, sodass die Mindestanzahl von 5 Chargen zur Verfügung gestellt werden kann.)

Nach Vorlage einer ausreichenden Probenanzahl werden zwei Ausschussmitglieder den konsolidierten Monographie-Entwurf H7417.4778 überprüfen.

6.3.9 Palladium metallicum
- Konsolidierter Monographie-Entwurf, 10.02.21 H7417.5006 (137. S.)
- Verfügbare Chargen und Chargendaten, 05.07.21 H7417.5125korr (138. S.)
- Chargendaten + E-Mail, 21.09.21 H7417.5144 (139. S.)
- Verfügbare Chargen und Chargendaten, 29.10.21 H7417.5180 (139. S.)
- Rückmeldung zu verfügbaren Chargen und Daten, 12.11.2021 H7417.5188 (139. S.)
- Rückmeldung zu verfügbaren Chargen und Daten, 12.11.2021 H7417.5188 (139. S.)
(im Nachgang der Sitzung)
- Information, verfügbare Chargen, Chargendaten, 25.02.22 H7417.5290 (140. S.)

Die Verbände werden noch einmal gebeten, die Angaben zu den Proben zu aktualisieren.
Laut den betroffenen Herstellern sind folgende Proben verfügbar: Die zwei Substanz-Chargen 517242 und 625446 und die eine Trit.-D1-Charge 577181.

Ein Hersteller wird versuchen, eine weitere Substanz-Charge zu beschaffen und daraus die Trit. D1 herzustellen. Ein anderer Hersteller wird aus der vorhandenen Substanz-Charge eine weitere Trit. D1 herstellen. Da nicht absehbar ist, ob noch Proben von weiteren Herstellern zur Verfügung gestellt werden können (hierzu erfolgt noch einmal eine Nachfrage bei den Verbänden), werden die Proben der im Ausschuss vertretenen Firmen direkt ausgetauscht und untersucht. Sollten noch zusätzliche Proben über die Verbände kommen, werden diese in die Untersuchungen mit einbezogen.
Eine Firma, bei denen der Stoff nicht mehr hergestellt wird, wird retrospektive Chargendaten liefern.

6.3.10 Terebinthinae aetherolum rectificatum (Oleum terebinthinae rectificatum)
- Aktualisierter Entwurf, 06.02.20 H7417.4801 (134. S.)
- Verfügbare Chargen und Chargendaten, 29.10.21 H7417.5179 (139. S.)
- Überprüfung des Entwurfs, 02.02.22 H7417.5240 (140. S.)
- Überprüfung des Entwurfs, 28.02.22 H7417.5306 (140. S.)

Die Überprüfung der Dil. D1 gemäß Monographie-Entwurf ergab, dass die Spezifikationen eingehalten werden und die DC-Methode gut funktioniert.

Der Ausschuss beschließt, in dem DC-Kasten des konsolidierten Entwurfs H7417.4801 bei der Untersuchungslösung die unterste Zone ca. auf Höhe des RF-Wertes von 0,25 anzugeben und als „1 rosa Zone“ zu beschreiben. Weiterhin ist bei der rosa Zone im oberen Drittel zu ergänzen: „(β-Caryophyllen)“.
Eine Änderung auf die übliche Bandbreite bei der TLC von 10 auf 20 mm wird nicht vorgenommen, da die im Entwurf angegebene Bandbreite von 10 mm den Angaben in der Ph.-Eur.-Monographie „Terpentinöl (Terebinthinae aetheroleum)“ (1627) entspricht und danach die Überprüfung im Ausschuss durchgeführt wurde.

Der entsprechend geänderte Monographie-Entwurf wird im Bundesanzeiger angehört.

6.4 Monographie-Entwürfe für die vorgeschlagenen neuen Stoffe zur Anpassung des Arbeitsplans (Ausarbeitung einer Empfehlung des Ausschusses)

s. a. unter TOP 6.1

6.4.1 Ersatzstoffe
6.4.1.1 Acidum thiocticum
- Konsolidierter Monographie-Entwurf, 24.02.22 H7417.5284 (140. S.)
- Information, verfügbare Chargen, Chargendaten, 25.02.22 H7417.5295 (140. S.)

6.4.1.2 Angelica archangelica e radice recente
- Konsolidierter Monographie-Entwurf, 22.02.22 H7417.5275 (140. S.)
- Probentabelle, 25.02.22 H7417.5303 (140. S.)

6.4.1.3 Manganum phosphoricum
- Konsolidierter Monographie-Entwurf, 22.02.22 H7417.5276 (140. S.)
- Information, verfügbare Chargen, Chargendaten, 25.02.22 H7417.5297 (140. S.)

6.4.1.4 Natrium diethyloxalaceticum
- Konsolidierter Monographie-Entwurf, 22.02.22 H7417.5277 (140. S.)
- Information, verfügbare Chargen, Chargendaten, 25.02.22 H7417.5296 (140. S.)

6.4.1.5 Penicillium glabrum e volumine cellulae (lyophil. steril.)
- Konsolidierter Monographie-Entwurf, 22.02.22 H7417.5278 (140. S.)
- Information, verfügbare Chargen, Chargendaten, 25.02.22 H7417.5298 (140. S.)

6.4.1.6 Symphytum officinale ex herba ad usum externum
- Monographie-Entwurf inkl. Chargendaten, 25.02.22 H7417.5294 (140. S.)

6.4.2 „Back-up-Liste“
6.4.2.1 Candida parapsilosis e volumine cellulae (lyophil. steril.)
- Konsolidierter Monographie-Entwurf, 22.02.22 H7417.5279 (140. S.)
- Information, verfügbare Chargen, Chargendaten, 25.02.22 H7417.5299 (140. S.)

6.4.2.2 Penicillium roqueforti e volumine cellulae (lyophil. steril.)
- Konsolidierter Monographie-Entwurf, 22.02.22 H7417.5280 (140. S.)
- Information, verfügbare Chargen, Chargendaten, 25.02.22 H7417.5300 (140. S.)

7 Vorschläge zu bestehenden Monographien des Deutschen Homöopathischen Arzneibuchs

7.1 Allgemeines

7.1.1 Vorschlag zur Vorgehensweise bei Nichteinhaltung der Kriterien der Systemeignung gemäß Ph. Eur. 2.2.46
- E-Mail, 30.06.21 H7417.5129 (139. S.)
- Beispiel Chelidonum-majus-Urtinktur, 21.02.22 H7417.5273 (140. S.)

In dem Zusammenhang:
s. a. revidiertes Kapitel 2.2.46 (für 11. Ausgabe der Ph. Eur.) PA/PH/Exp./CST (17) 03 COM

Im Zusammenhang mit dem Antrag zur Aufnahme von abweichenden Parametern für den SST (System Suitability Test) in die Monographie wird anhand des Beispiels Chelidonium majus die Problematik der Nichteinhaltung der Kriterien der Systemeignung gemäß Ph. Eur. 2.2.46 erläutert. Um die als SST eingesetzte Peaksymmetrie einhalten zu können, war eine Anpassung der chromatographischen Parameter im Rahmen der Ph.-Eur.-Vorgaben erforderlich.

Die Entscheidung über die zukünftige Handhabung des SST in neuen und revidierten HAB-Monographien ist noch nicht abgeschlossen und wird auf der kommenden Sitzung unter den folgenden Aspekten weiter diskutiert:
− Soll ein spezifischer SST-Parameter gemäß Ph. Eur. 2.2.46 (wie Effizienz, Retentionsfaktor, Wiederholpräzision, Signal-Rausch-Verhältnis, Auflösung, Peak-Tal-Verhältnis oder Symmetriefaktor) in die HAB-Monographien aufgenommen werden
(statt der Prüfung der Wiederholpräzision nach 6-facher Einspritzung der Referenzlösung)?
− Soll bei Abweichungen vom SST eine Anpassung der Geräte- und Untersuchungsparameter innerhalb der erlaubten Vorgaben des Kapitels 2.2.46 erfolgen?
(zu beachten: in dem kürzlich revidierten Kapitel wurden die Grenzen, innerhalb denen Anpassungen erlaubt sind, z. T. strenger gefasst.)
− Sollen in die HAB-Monographie spezielle Anforderungen an SST-Parameter aufgenommen werden, die von den allgemeinen Anforderungen in Kapitel 2.2.46 abweichen?
(Laut Kapitel 2.2.46 ist dies möglich: ”When specific requirements are stated in the monograph, they supersede the requirements mentioned in this chapter.”)
− Für die Auswahl eines geeigneten SST-Parameters sollen u. a. auch die Vorgaben des “Technical Guide for the elaboration of monographs“, 7th edition, S. 61−62 berücksichtigt werden.
− Da die Wahl des SST-Parameters oft eine „Fall-zu-Fall-Entscheidung“ ist, soll ggf. eine Konkretisierung an weiteren individuellen Beispielen erfolgen.

7.1.2 Abweichender Methanol-Gehalt
- Änderungsantrag zu Euphrasia Pl. tota Rh-Urtinktur, 25.02.22 H7417.5301 (140. S.)

Der Ausschuss stimmt dem Änderungsantrag zur Aufnahme des abweichenden Methanol-Gehalts in Euphrasia-Planta-tota Rh-Urtinktur von 0,10 % (V/V) zu.
Die allgemeine Monographie „Ergänzende Regeln zur allgemeinen Monographie Urtinkturen für homöopathische Zubereitungen des Europäischen Arzneibuchs“ wird mit dieser Ergänzung im Bundesanzeiger angehört.

7.1.3 Information und Abstimmung über den Vorschlag aus der SWG 3 für die EU-SRS-Datenbank der EMA für homöopathische Stoffe, mündlich

Zurzeit beschäftigt sich die Gruppe SWG 3 der EMA mit dem Aufbau einer europäischen Datenbank für homöopathische Stoffe. Darin sollen alle in der Homöopathie verwendeten Bezeichnungen als Synonyme berücksichtigt werden, so dass keine Änderung der Kennzeichnung der Texte nach § 10 und 11 AMG erforderlich ist. Die Gruppe hat vorgeschlagen, als Vorzugsbezeichnung den traditionellen in Deutschland gebräuchlichen homöopathischen Namen zu verwenden. Da dies im HAB in der Regel dem Untertitel der Monographie entspricht und in der Ph. Eur. dem Haupttitel hat die Gruppe nachgefragt, ob im HAB bei neuen und revidierten Monographien eine Änderung der Reihenfolge analog wie in der Ph. Eur. möglich ist.

Der Ausschuss stimmt dieser Vorgehensweise zu. Aus Gründen der Vereinheitlichung spricht er sich dafür aus, diese Änderung in allen HAB-Monographien vorzunehmen.
Das BfArM wird der Gruppe SWG 3 entsprechend Rückmeldung geben.
(PMN: Vor einer Änderung im HAB ist zunächst abzuwarten, ob das Französische Arzneibuch bzw. die französische Behörde dem Vorschlag der SWG 3 zustimmt.
Weiterhin ist das Einverständnis der HAB-Kommission einzuholen und mit dem Fachgebiet „Arzneibuch“ und dem Apothekerverlag abzuklären, in welchem Umfang und Zeitrahmen der Verlag die Änderungen vornehmen kann.)

Einschub: Wie auf der letzten Sitzung des Ausschusses Analytik beschlossen, soll die Bezeichnung des wissenschaftlichen Pflanzennamens zukünftig wie in der Ph. Eur. erfolgen. In den Gruppen 13A und 13B des EDQM wird hierfür hauptsächlich die Datenbank „Medicinal Plant Names Services“ von Kew (https://mpns.science.kew.org/mpns-portal/searchName?) zugrunde gelegt.
(PMN: Dies wird zukünftig auch für das HAB umgesetzt.)

7.1.4 Information zur Änderung der Bezeichnung von „Wasserfreie Ameisensäure“ auf „Ameisensäure“ in der Ph. Eur. 10.6 (englische Fassung) bzw. Ph. Eur. 10.3 (deutsche Fassung)

In der Ph. Eur. ist die Bezeichnung des Reagenzes „Wasserfreie Ameisensäure R“ auf „Ameisensäure R“ geändert worden. Der Reagenzienteil der Ph. Eur. enthält einen zeitlich nicht begrenzten Verweis auf die neue Bezeichnung.
Im HAB sind 149 Monographien von dieser Änderung betroffen.
Das BfArM schlägt vor, lediglich bei neuen und in Revision befindlichen Monographien eine Änderung vorzunehmen, da aufgrund des Verweises eine Änderung im HAB nicht zwingend erforderlich ist.
Aus Gründen der Einheitlichkeit und Eindeutigkeit der Angaben spricht sich der Ausschuss dafür aus, eine Änderung auf „Ameisensäure R“ in allen betroffenen HAB-Monographien vorzunehmen. Das Fachgebiet „Arzneibuch“ und der Apothekerverlag werden entsprechend informiert.

7.2 Monographien
7.2.1 Aethusa cynapium (Aethusa)
- HAB-Monographie
- Änderungsantrag zur relativen Dichte, 08.06.21 H7417.5075 (138. S.)
- Rel. Dichte und Trockenrückstand, 19.07.21 H7417.5130 (139. S.)
- Chargendaten, 30.09.21 H7417.5147 (139. S.)
- Angaben zur HPTLC + Vorschlag für DC-Kasten, 30.08.21 H7417.5140 (139. S.)
- E-Mail und DCs, 25.11.21 H7417.5254 (140. S.)
- E-Mail, DCs und Chargendaten, 07.01.22 H7417.5255 (140. S.)

Für die Abstimmung des DC-Kastens sind weitere DCs für Aethusa-Urtinkturen vorgelegt worden. Diese stimmen mit dem vorgeschlagenen DC-Kasten überein.

Die HAB-Monographie wird wie folgt überarbeitet:
− Änderung der Spezifikationen für die relative Dichte auf 0,900–0,920 (HAB: 0,905–0,925) und des Trockenrückstandes auf 1,6−3,5 % (HAB: 1,6–2,9 %).
− Ergänzung der HPTLC und Aufnahme des DC-Kastens wie in H7417.5140

Der Entwurf wird mit diesen Änderungen im Bundesanzeiger angehört.

7.2.2 Allium sativum
- Änderungsantrag zur Mazerationszeit, 24.02.22 H7417.5285 (140. S.)

Ein Hersteller beantragt, die Mazerationszeit von 10 Tagen auf die Standardzeit von 10 bis 30 Tagen zu ändern, da 10 Tage nicht immer genau einzuhalten sind. Laut Antragsteller ergeben sich bei einer längeren und selbst sehr langen Mazerationszeit (maximal 180 Tage) keine signifikanten Unterschiede in den DCs und den Spezifikationen für Trockenrückstand und relative Dichte.

Allium-sativum-Urtinktur wird nach Sondervorschrift hergestellt; es handelt sich dabei nicht um die übliche Mazeration einer Urtinktur, sondern nach Zerkleinerung der Zwiebeln und dem Zusatz der vorgeschriebenen Menge von Ethanol 86% (m/m) vielmehr um die Herstellung eines Presssafts. Erst danach werden die weiteren Verdünnungen nach Vorschrift 3a hergestellt. Eine längere Mazerationszeit könnte ggf. zu Veränderungen im Spektrum der schwefelhaltigen Verbindungen führen. Dieses lässt sich jedoch mit der aktuellen DC-Methode auf phenolische Verbindungen nicht erkennen.
Der Antrag wird an den Ausschuss Herstellungsregeln weitergeleitet und dieser um Stellungnahme gebeten, ob statt der festgelegten 10 Tage Mazerationszeit eine Änderung auf eine Spanne von 8 bis 12 Tagen als angemessen angesehen wird.

7.2.3 Baptisia tinctoria (Baptisia)
- Änderungsvorschlag Pflanzenbeschreibung + Name, 07.05.21 H7417.5054 (138. S.)
- Überarbeiteter Monographie-Entwurf, Stand 17.08.2021 H7417.5190 (139. S.)
- Rel. Dichte, 30.07.21 H7417.5131 (139. S.)
- Rückmeldung zum Entwurf, 17.08.21 H7417.5133 (139. S.)
- Chargendaten, 20.08.21 H7417.5134 (139. S.)
- Änderungsantrag, 31.08.21 H7417.5135 (139. S.)
- Rückmeldung zum Entwurf, 15.09.21 H7417.5136 (139. S.)
- Rückmeldung zum Entwurf, 27.09.21 H7417.5137 (139. S.)
- Rückmeldung zum Entwurf, 28.09.21 H7417.5138 (139. S.)
- S. auch E-Mail vom 01.10.21 unter TOP 7.1.2 H7417.5149 (139. S.)
- Rückmeldung zum Entwurf + Chargendaten, 02.11.21 H7417.5139korr (139. S.)
- Rückmeldung zum Entwurf + Chargendaten, 02.11.21 H7417.5139korr (139. S.)
(im Nachgang der Sitzung
- Monographie-Entwurf, 11.02.22 H7417.5252 (140. S.)

Der Ausschuss stimmt der Überarbeitung des Monographie-Entwurfs mit den auf der letzten Sitzung besprochenen Änderungen zu. Der Entwurf H7417.5252 wird im Bundesanzeiger angehört.

7.2.4 Blatta orientalis
- Änderungsantrag: Spezifikation TR + DC-Kasten, 03.02.22 H7417.5247 (140. S.)

Ein Ausschussmitglied beantragt eine Änderung der Spezifikation für den Trockenrückstand aufgrund der oft niedrigen Werte und legt einen Vorschlag für den DC-Kasten vor.
Der Ausschuss stimmt der Absenkung des Trockenrückstands von mindestens 0,55 % auf 0,50 % zu.
Der DC-Kasten wird durch ein weiteres Ausschussmitglied überprüft.

7.2.5 Conium maculatum (Conium)
- HAB-Monographie
- Überarbeitung der DC-Methode, 20.06.17 H7417.4142 (126. S.)
- Chargendaten + DC nach HAB, 20.02.18 H7417.4322 (128. S.)
- Überarbeitung der DC-Methode, 07.03.18 H7417.4349 (128. S.)
- Chargendaten, 28.06.18 H7417.4385 (130. S.)
- DC-Bericht, 13.02.19 H7417.4607 (131. S.)
- Präsentation zur Überarbeitung der DC-Methode, 03.07.19 H7417.4680 (132. S.)
- Vorschlag für Identitätsprüfung mittels DC, 23.07.19 H7417.4690 (133. S.)
- Recherche zum Auftrag von Coniin bei der DC-Methode, 18.09.19 H7417.4687 (133. S.)
- Zwischenbericht der DC-Untersuchung, 05.11.19 H7417.4751 (133. S.)
- Daten für Urtinktur-Charge 19-F02150, 07.01.20 H7417.4800 (135. S.)
- DC-Bericht, 09.03.20 H7417.4817 (135. S.)
- DC-Bericht, 25.02.20 H7417.4819 (135. S.)
- Fotodoku zur Pflanze, AZ + DC UT-Charge 623944, 30.10.20 H7417.4932 korr (136. S.)
- MS-Untersuchung der beiden Kieselgel-Fraktionen, 18.11.20 H7417.4964 (137. S.)
- Daten der Urtinktur für die DC-Methode, 09.03.21 H7417.5055 (138. S.)
- DC-Überprüfung an weiteren Chargen, 25.03.21 H7417.5056 (138. S.)
- Änderungsantrag zur Grenzwertbestimmung, 27.04.21 H7417.5057 (138. S.)
- Stabilitätsdaten, 01.10.21 H7417.5150 (139. S.)
- DC-Untersuchung mit anderem Sprühreagenz, 01.10.21 H7417.5151 (139. S.)
- Info zu Gehaltswerten aus Stabilitätsuntersuchungen, 25.10.21 H7417.5168 (139. S.)
- Gehaltswerte aus Stabilitätsuntersuchungen, 28.10.21 H7417.5175 (139. S.)
- DC-Untersuchung gem.-4142 mit verschiedenen FM, 25.02.22 H7417.5289 (140. S.)

Die DC-Überprüfung der über Kartuschen aufgearbeiteten Urtinkturen verschiedener Hersteller erfolgte mit unterschiedlichen Fließmitteln und unter verschiedenen Bedingungen. Dabei wurden mit dem etherfreien Fließmittel gemäß H7417.5289 gut reproduzierbare DCs erhalten. Für die HPTLC wird eine Laufstrecke von 7 cm als ausreichend angesehen (s. H7417.5289, S. 16 bzw. 17, 4.2.4, Abb. 12 bzw. 4.2.5, Abb. 13).
Wie bereits in der Vergangenheit festgestellt, ist es jedoch schwierig, eine Beschreibung der Zonen vorzunehmen, die alle Urtinkturen abdeckt. In allen Urtinkturen ist auf Höhe von Atropinsulfat und bzw. oder darüber eine Zone sichtbar; in Höhe von Procainhydrochlorid ist in einigen Urtinkturen eine starke Zone vorhanden, in anderen Urtinkturen ist diese nur schwach ausgeprägt oder fehlt.
Das Ausschussmitglied, das die Untersuchungen durchgeführt hat, wird bis zur nächsten Sitzung einen Vorschlag für den DC-Kasten erstellen.
Als Ursache für die verschiedenen Urtinktur-Typen wird eine Änderung der Bezugsquelle vermutet, verbunden mit z. B. Saatgutwechsel, Änderung von Wildsammlung auf Anbau oder Wechsel des Anbauers.

Bereits auf der letzten Sitzung wurde im Rahmen von Stabilitätsuntersuchungen festgestellt, dass in den Urtinkturen der Gehalt der Conium-Alkaloide um > 30 % bzw. > 50% nach 24 bzw. 60 Monaten abnahm. Aufgrund dessen beschließt der Ausschuss, die Gehaltsbestimmung auf Coniin durch einen Limit-Test mit einer Obergrenze zu ersetzen. Der Wegfall des Mindestgehalts wird als unproblematisch angesehen, da das Vorhandensein von Conium-Alkaloiden als Qualitätskriterium der Conium-Urtinktur durch die Identitätsprüfung mittels DC auf Alkaloide sichergestellt ist.
Die HAB-Monographie wird hinsichtlich der DC-Methode und des Ersatzes der Gehaltsbestimmung durch den Limit-Test überarbeitet.
Der DC-Kasten und der überarbeitete Entwurf werden auf der 141. Sitzung abschließend diskutiert.

7.2.6 Croton tiglium
- E-Mail 02.07.20 inkl. Protokollauszug aus der 127. Sitzung H4717.4889 (136. S.)
- Spezifikationsüberprüfung (TR + Gehalt), 26.01.17 H7417.4019 (125. S.)
- Gehaltsbestimmung mittels HPLC, 08.05.17 H7417.4110 (126. S.)
- Gehaltsbestimmung Droge mittels HPLC, 16.10.17 H7417.4176 (127. S.)
- HPLC-Gehaltsbestimmung, 25.02.21 H7417.5034 (137. S.)
- Ergänzter Bericht HPLC-Bestimmung, 02.07.21 H7417.5034erg (138. S.)
- Validierung der Gehaltsbestimmung in Droge + UT, 19.10.21 H7417.5159 (139. S.)
- Gehaltsbestimmung der Urtinktur gem. -4110, 02.03.22 H7417.5308korr

Bei der Wiederholung der Gehaltsbestimmung auf Phorbolester an verschiedenen Urtinkturen hat die Hydrolyse nach Einhaltung der vorgegebenen Parameter, wie der ausreichenden Temperierung der Proben und dem Einsatz der vorgeschriebenen 0,1 molaren Natriummethanolat-Lösung, hergestellt aus 0,5 molarer Natriummethoxid-Lösung durch Verdünnen mit Methanol, funktioniert.
Die Gehaltswerte lagen in einer ähnlichen Größenordnung wie bei den anderen beiden Laboren.

Basierend auf den Ergebnissen der Gehaltsbestimmung wird für die Integration der Peaks ein Retentionszeitbereich von ca. 9−12 Minuten festgelegt.
Es wird ein Entwurf mit der neuen Gehaltsbestimmungsmethode erarbeitet und dieser auf der nächsten Sitzung abschließend diskutiert.
Weiterhin wird 0,1 M Natriummethanolat-Lösung RH (mit Methanol als Lösungsmittel) als HAB-Reagenz etabliert.

7.2.7 Cucurbitacinhaltige Stoffe “Citrullus colocynthis (Colocynthis)” und “Luffa operculata”
- Änderungsantrag: Ersatz „assay“ durch „limit test“, 20.10.21 H7417.5162 (139. S.)
- E-Mail und Stabilitätsdaten zu Luffa operculata, 16.11.21 H7417.5256 (140. S.)
- Stab.daten Pulsatilla, Ranunculus, Colocynthis, Luffa, 30.12.21 H7417.5259 (140. S.)
- Stabilitätsdaten Colocynthis + Pulsatilla pratensis, 18.01.22 H7417.5260 (140. S.)
- Stabilitätsdaten zu Bryonia und Citrullus colocynthis, 15.02.22 H7417.5266 (140. S.)
- Vergleichende DC-Untersuchungen, 15.02.22 H7417.5268 (140. S.)

Zur Klärung der Frage, ob die Gehaltsbestimmung durch eine Grenzwertprüfung mit Obergrenze ersetzt werden soll, wurden zwischenzeitlich Gehaltswerte aus Stabilitätsuntersuchungen für die oben genannten Stoffe von weiteren Herstellern aus dem Ausschuss eingereicht. Diese zeigen ebenfalls einen deutlichen Abfall der Cucurbitacin-Gehalte um ca. 25 bis über 50 % bei einer Lagerung von 24 bzw. 48 und 60 Monaten.
Der Ausschuss spricht sich deshalb dafür aus, statt der Gehaltsbestimmung einen Limit-Test aufzunehmen. Die Identitätsprüfung mittels DC mit der Referenzsubstanz Cholesterol wird als ausreichend spezifisch für den Nachweis auf Cucurbitacine angesehen, da Cholesterol eine ähnliche chemische Struktur wie die Cucurbitacine besitzt.

Die HAB-Monographien “Citrullus colocynthis (Colocynthis)” und “Luffa operculata“ werden überarbeitet und die Gehaltsbestimmung durch einen Limit-Test ersetzt.

Weiterhin hat ein Ausschussmitglied festgestellt, dass bei der DC-Überprüfung der Urtinktur von Citrullus colocynthis bei der Aufarbeitung (3 x Ausschütteln mit Ether, Trocknen der Ether-Phasen, Eindampfen und Aufnahme des Rückstandes in Methanol) verschwommene bzw. schlecht getrennte Zonen resultieren. Es schlägt deshalb einen Direktauftrag der Urtinktur vor.
Zwei andere Labore werden den Vorschlag sowohl mit der Prüflösung der Droge als auch der direkt aufgetragenen Urtinktur überprüfen.

7.2.8 Dioscorea villosa
- Bekanntmachung einer Mitteilung zum HAB vom 21. August 2020 H7417.4894
- Kommentar, 16.11.2020 H7417.4947 (137. S.)
- Antwort zum Kommentar, 27.11.2020 H7417.4977 (137. S.)
- DC-Untersuchung mit kommerziellen Referenzen, 04.10.21 H7417.5152 (139. S.)
- DC-Untersuchung gemäß neuem Methodenvorschlag, 15.02.22 H7417.5265 (140. S.)

Aufgrund der schlechten Trennung der grünlichen Diosgenin-Zone von der blaugrauen bzw. violetten Zone und der im Vergleich zu der Veröffentlichung im Bundesanzeiger umgekehrten Reihenfolge (Diosgeninzone unten und violette Zone darüber) wurde die Identitätsprüfung noch einmal wiederholt. Dabei wurde das weniger feuchtigkeitsanfällige Fließmittel Diisopropylether R, Ethylacetat R, Ether R (46:46:8 V/V/V) gemäß Methode H7417.5265 unter nicht standardisierten Feuchtigkeitsbedingungen eingesetzt.
Damit war die Trennung der Diosgenin-Zone von der violetten nun darunterliegenden Zone möglich.
Es wird ein Monographie-Entwurf mit der oben genannten DC-Methode erstellt und dieser im Bundesanzeiger angehört.
(PMN: Die Etablierung von Diosgenin und α-Tocopherolacetat als HAB-Reagenzien ist nicht notwendig, da beide Substanzen mittlerweile Ph.-Eur.-Reagenzien sind.
Bei α-Tocopherolacetat R wird auf all-rac-α-Tocopherolacetat R (0439) verwiesen. Da die Referenz für die Identitätsprüfung eingesetzt wird, dürfte ebenso wie bei Rutosid-Trihydrat R keine vollumfängliche Prüfung erforderlich sein.)

7.2.9 Lytta vesicatoria (Cantharis)
- Änderungsantrag fremde Bestandteile (fremde Käfer), 28.01.22 H7417.5248 (140. S.)

Ein Ausschussmitglied stellt den Antrag, in der Monographie bei der Prüfung auf Reinheit unter „Fremde Bestandteile“ Punkt a) den Satz „Fremde Käfer dürfen nicht vorhanden sein.“ zu streichen. Hintergrund ist, dass diese Anforderung ohne vertretbaren Aufwand nicht eingehalten werden kann. Dies wird anhand von Chargendaten und einer Fotodokumentation belegt.
Der Ausschuss stimmt dem Änderungsantrag zu. Die Einhaltung der Spezifikation für Fremde Bestandteile von höchstens 1,0 Prozent, die auch fremde Käfer einschließt, wird als ausreichend angesehen. Zudem können Verwechslungen mit anderen cantharidinhaltigen Käfern an der Urtinktur über die Reinheitsprüfung auf Mylabris-Arten ausgeschlossen werden. Die HAB-Monographie wird entsprechend geändert und der Entwurf im Bundesanzeiger angehört.

7.2.10 Nerium oleander (Oleander)
- Vorschlag für die Gehaltsbestimmung, 05.07.19 H7417.4689 (133. S.)
- Überprüfung der Gehaltsbestimmung, 06.03.20 H7417.4811 (136. S.)
- Übliche Säulenlänge für die HPLC, 10.11.20 H7417.4962 (137. S.)
- Übliche Säulenlänge für die HPLC, 10.11.20 H7417.4966 (137. S.)
- Identifizierung weiterer Peaks, 20.11.20 H7417.4967 (137. S.)
- Überprüfung der Gehaltsbestimmung, 29.01.21 H7417.4986 (137. S.)
- Überarbeiteter Entwurf, 10.02.21 H7417.5004 (137. S.)
- Korrigierter Monographie-Entwurf, 25.06.21 H7417.5101 (138. S.)
- Überprüfung DC-Methode + Vorschlag DC-Kasten, 17.09.21 H7417.5141 (139. S.)
- Chargendaten + DCs, 21.09.21 H7417.5143 (139. S.)
- Gesamtcardenolid-Bestimmung, 15.10.21 H7417.5157 (139. S.)
- Gesamtcardenolid-Bestimmung + DCs, 20.10.21 H7417.5160 (139. S.)
- Etablierung von Oleandrin RH als Gehaltsstandard, 02.02.22 H7417.5241 (140. S.)
- Gesamtcardenolid-Bestimmung gem. Methode -5004, 03.02.22 H7417.5249 (140. S.)
- Überarbeiteter Monographie-Entwurf, 15.02.22 H7417.5262 (140. S.)

Die Gehaltsbestimmungsmethode gemäß H7417.5004 ist mit den Urtinkturen eines weiteren Herstellers überprüft worden. Dabei wurden vergleichbare Gehalte wie bei den anderen Firmen ermittelt. Basierend auf den vorliegenden Gehaltswerten wird eine Spezifikation von 0,10−0,30 % Gesamtcardenoliden, berechnet als Oleandrin, festgelegt.

Weiterhin liegt ein Vorschlag für die Etablierung von Oleandrin RH als Gehaltsstandard vor. Darin wurde für die Überprüfung der chromatographischen Reinheit die Gehaltsbestimmungsmethode des Herstellers des Primärstandards zugrunde gelegt, da bei Durchführung der HPLC-Bestimmung gemäß des Monographie-Entwurfs ein Basislinien-Drift auftrat. Der Ausschuss stimmt dieser Vorgehensweise zu.

Der Entwurf H7417.5262 wird wie folgt überarbeitet:
− Die Gehaltsspezifikation wird ergänzt.
− Bei der Detektion in der DC-Methode wird von „besprüht“ auf „behandelt“ geändert.
− Im DC-Kasten wird bei der Untersuchungslösung wie folgt formuliert: „1 bis 2 schwache … Zonen“.
− Die Bestimmung der Wiederholpräzision der Fläche des Oleandrin-Peaks nach
6 Einspritzungen der Referenzlösung wird als Systemeignungstest zunächst beibehalten und der Ausgang der Diskussion auf der 141. Sitzung zur zukünftigen Handhabung des SST unter TOP 7.1.1 abgewartet.

Der überarbeitete Entwurf wird insbesondere im Hinblick auf die Spezifikationen, relativen Retentionen, die Gehaltsformel und die Eignung des Beispiel-HPLC-Chromatogramms bis zur kommenden Sitzung überprüft.
Nach der abschließenden Diskussion werden die überarbeitete Monographie und die Reagenzienbeschreibung für Oleandrin RH im Bundesanzeiger angehört.

7.2.11 Pilocarpus (Jaborandi)
- Vorschlag für Gehaltsbestimmung mittels HPLC, 26.01.17 H7417.4017 (125. S.)
- Titrimetrische Gehaltsbestimmung, 03.04.17 H7417.4089 (126. S.)
- HPLC-Gehaltsbestimmung, DCs, rel. Dichte + TR, 24.08.17 H7417.4158 (127. S.)
- Titrimetrische Gehaltsbestimmung an Droge + UT, 12.10.17 H7417.4174 (127. S.)
- Überprüfung der HPLC entspr. -4017, 24.10.17 H7417.4198 (127. S.)
- Optimierung der Gehaltsbestimmungen (HPLC + Titration), 10.01.18 H7417.4275 (128. S.)
- Überprüfung der HPLC entspr. -4275, 22.02.18 H7417.4329 (128. S.)
- Überprüfung der Titration entspr. -4275, S. 11-12, 27.03.19 H7417.4626 (132. S.)
- Überprüfung des Gehalts mittels Titration gem. -4275, 29.07.19 H7417.4688 (133. S.)
- Abschließender Bericht zur Titration gem. -4275, 29.10.19 H7417.4744 (133. S.)
- HPLC gemäß der optimierten Methode, 12.02.21 H7417.5009 (137. S.)
- HPLC der Urtinktur gemäß der optimierten Methode, 31.03.21 H7417.5059 (138. S.)
- Berücksichtigung des Isopilocarpin-Peaks, 01.10.21 H7417.5146 (139. S.)
- Identifizierung Pilocarpin-verwandter Substanzen, 20.10.21 H7417.5161 (139. S.)
- Identifiz. pilocarpinverw. Substanzen mittels MS, 28.01.22 H7417.5250 (140. S.)

Die massenspektrometrische Identifizierung der Nebenpeaks von Pilocarpin in der Urtinktur ergab, dass es sich bei den Peaks im Retentionsbereich von ca. 5,5 bis 8,5 Minuten um pilocarpinverwandte Substanzen, wie Pilocarpinsäure und Pilosin und seine Isomeren, handelt.
Da für die massenspektrometrische Untersuchung jedoch nicht die im Ausschuss entwickelte HPLC-Methode eingesetzt werden konnte, ist eine Übertragung der Ergebnisse nicht ohne weiteres möglich.
Deshalb wird ein Ausschussmitglied die Gehaltsbestimmung von Droge und Urtinktur mit der HPLC-Methode gemäß H7417.5250 wiederholen, die für die massenspektrometrische Identifizierung eingesetzt wurde.

Weiterhin wurde zwischenzeitlich die fluorimetrische Gehaltsbestimmung mittels Ionenpaarextraktion noch einmal mit zwei Urtinkturen wiederholt. Dabei wurden gut reproduzierbare Ergebnisse erhalten. Diese werden dem Ausschuss Analytik auf der kommenden Sitzung zur Verfügung gestellt.

7.2.12 Protoanemoninhaltige Stoffe “Anemone pulsatilla (Pulsatilla vulgaris)”, “Clematis recta, (Clematis)”, “Pulsatilla pratensis (Pulsatilla)”, “Ranunculus bulbosus”
- Änderungsantrag: Ersatz „assay“ durch „limit test“, 31.08.21 H7417.5142 (139. S.)
- E-Mail und Stabilitätsdaten zu Pulsatilla pratensis, Ranunculus bulbosus,
Citrullus colocynthis, Luffa operculata, 30.12.21 H7417.5259 (140. S.)
- Stabilitätsdaten zu Colocynthis +Pulsatilla pratensis, 18.01.22 H7417.5260 (140. S.)
- Stabilitätsdaten zu Pulsatilla + Ranunculus bulbosus, 15.02.22 H7417.5267 (140. S.)

Zwischenzeitlich liegen für die Urtinkturen der im HAB monographierten protoanemoninhaltigen Stoffe weitere Gehaltswerte aus Stabilitätsstudien vor. Aufgrund des relativ schnellen Abbaus von Protoanemonin spricht sich der Ausschuss, ebenso wie bei Conium maculatum und den cucurbitacinhaltigen Stoffen, für die Streichung der Untergrenze bei der Gehaltsspezifikation und die Aufnahme eines Limit-Tests aus.
Die HAB-Monographien “Anemone pulsatilla (Pulsatilla vulgaris)”, “Clematis recta, (Clematis)”, “Pulsatilla pratensis (Pulsatilla)” und “Ranunculus bulbosus” werden entsprechend überarbeitet und mit dieser Änderung im Bundesanzeiger angehört.
Die Aufnahme einer spezifischen Identitätsprüfung mittels DC auf Protoanemonin ist aufgrund seiner Instabilität nicht möglich; zudem ist die Identität über das charakteristische Aussehen der Pflanzen gewährleistet. Weiterhin sind erst vor kurzem neue und gut funktionierende DC-Methoden erarbeitet worden.

7.2.13 Stachys officinalis (Betonica)
- Änderungsantrag, 21.03.20 H7417.4825 (134. S.)
- Stellungnahme zum Änderungsantrag, 15.05.20 H7417.4845 (135. S.)
- Stellungnahme zum Änderungsantrag, 25.06.20 H7417.4866 (135. S.)
- DC-Bericht, 23.06.20 H7417.4865 (135. S.)
- DC auf Flavonoide/ Phenole + ätherische Öle, 21.10.20 H7417.4910 (136. S.)
- DC-Bericht, 03.02.21 H7417.4987 (137. S.)
- Vergleichende DC-Überprüfung, 28.06.21 H7417.5103 (138. S.)
- Überprüfung der DC-Methode gemäß -4787, 22.10.21 H7417.5164 (139. S.)
- Vorschlag für einen DC-Kasten, 24.02.22 H7417.5286 (140. S.)

Dem vorgeschlagenen DC-Kasten in H7417.5286 wird zugestimmt.
Die HAB-Monographie wird wie folgt überarbeitet:
− Berücksichtigung der im Änderungsantrag H7417.4825 aufgeführten Punkte, wie der Streichung des Geruchs und der nasschemischen Identitätsprüfung
− Einarbeitung der DC-Methode gemäß H7417.4787 bzw. H7417.4987, Kapitel 3.3 mit den gerundeten Volumteilen bei der Fließmittelzusammensetzung (vgl. auch H7417.5164)
− Übernahme des DC-Kastens in H7417.5286 mit folgender Änderung bei der untersten Zone bei der Untersuchungslösung: „1 gelbbraune bis graugrüne Zone“

Die Monographie wird mit diesen Änderungen im Bundesanzeiger angehört.

7.2.14 Stibiumhaltige Stoffe
7.2.14.1 Stibium arsenicosum (Antimonium arsenicosum)
- Änderungsantrag, Gehaltsspezifikation, 23.06.20 H7417.4864 (135. S.)
- Gehaltswerte, 08.07.20 H7417.4887 (136. S.)
- Sb-Bestimmung mittels AAS, 19.02.21 H7417.5020 (137. S.)
- Validierung der Gehaltsbestimmung, 26.10.21 H7417.5167 (139. S.)
- Gehaltsbestimmung der Substanz und Trit. D1 , 25.02.22 H7417.5287erg (140. S.)

Ein zweites Labor hat die iodometrische (für Arsen(III)-oxid) und bromatometrische Titration (für Antimon(V)-oxid nach Reduktion zu Sb3+) gemäß Dokument H7417.5167 an Substanz und Trit. D1 überprüft.
Es bestätigt, dass die Methode gut funktioniert bei Beachtung bestimmter Details (wie dem vollständigen Entfernen des überschüssigen Reduktionsmittels und der quantitativen Überführung des Niederschlags vom Zentrifugenglas in den Iodzahlkolben unter Verwendung einer Einmalpipette).
Die vorgeschlagenen Änderungen der Gehaltsspezifikationen bei der Substanz auf 49,0 bis 51,0 % für Arsen(III)-oxid und auf 47,5 bis 52,5 % bei Antimon(V)-oxid sowie bei der Trit. D1 auf 4,5 bis 5,5 % für beide Verbindungen konnten nachvollzogen werden.

Für die Festlegung der Gehaltsspezifikationen werden weitere Proben Substanz und Trit. D1 (z. B. aus Rückstellmustern) untersucht.
In der Zwischenzeit werden die Gehaltsbestimmungsmethoden in die HAB-Monographie eingearbeitet und der Entwurf auf der 141. Sitzung überprüft.

7.2.14.2 Weitere Stibiumhaltige Substanzen im HAB
HAB-Monographie “Stibium sulfuratum aurantiacum (Antimonium sulfuratum aurantiacum)”
HAB-Monographie “Stibium sulfuratum nigrum“
HAB-Monographie „Hydrargyrum stibiato-sulfuratum (Aethiops antimonialis)”
- Vorschlag für eine potentiometr. Titration, 01.07.21 H7417.5119 (138. S.)
- Rückmeldung zur bromatometr. Titration in -5119, 18.01.22 H7417.5258 (140. S.)
- Bromatometr. Titration für Stibium sulfuratum nigrum +
Stibium sulfuratum aurantiacum, 15.02.22 H7417.5264 (140. S.)

Ein anderer Hersteller hat die Methode H7417.5119 mit Stibium sulfuratum aurantiacum und Stibium sulfuratum nigrum für Substanz und Trit. D1 überprüft. Er bestätigt die gute Durchführbarkeit und Reproduzierbarkeit der Methode.

Der Ausschuss spricht sich dafür aus, die Methode als „Plattform-Analytik“ für die weiteren unter TOP 7.2.14.2 aufgeführten antimonhaltigen Stoffe einzusetzen.

Da bisher nur wenige Chargen untersucht wurden, wird die Gehaltsbestimmung an weiteren Proben der o. g. Stoffe und deren tiefst herstellbaren Zubereitungen überprüft.

7.2.15 Thuja occidentalis (Thuja)
- Änderungsantrag zur relativen Dichte, 25.02.22 H7417.5302 (140. S.)

Da bei der Herstellung der Urtinktur in den letzten Jahren die Werte für die relative Dichte am oberen Spezifikationsbereich lagen, beantragt ein Hersteller eine Änderung der Spezifikation auf 0,905‒0,925 (HAB: 0,900‒0,920).
Die anderen Firmen, die Thuja-occidentalis im Programm haben, werden um Rückmeldung gebeten, ob sie der Änderung zustimmen.
Das BfArM wird bei dem Ausschussmitglied, das nicht an der Sitzung teilnehmen konnte, nachfragen, ob die vorgeschlagene Änderung unproblematisch ist.

7.2.16 Urginea maritima (Scilla)
- Reagenz Cumarin für Gehaltsbestimmung, 14.02.22 H7417.5263 (140. S.)
- Vorschlag, 15.02.22: Einsatz von Cumarin CRS, das für die HPLC-Bestimmung in der
10. Ausgabe der Ph.-Eur.-Monographie „Steinkleekraut“ (2120) verwendet wird.

In der HAB-Monographie ist bei der HPLC-Gehaltsbestimmung auf Scillirosid, berechnet über Cumarin, der Bezug auf den Gehaltsstandard Cumarin R nicht korrekt, da der Gehalt von Cumarin R mittels Gaschromatographie gemäß der Ph.-Eur.-Monographie „Cassiaöl (Cinnamomi cassiae aetheroleum)“ (1496) bestimmt wird.

Der Ausschuss stimmt dem Vorschlag zu, in der HAB-Monographie auf Cumarin CRS zu verweisen, das in der Ph. Eur. bei der Gehaltsbestimmung von „Steinkleekraut“ (Meliloti herba)“ (2120) verwendet wird. Die HAB-Monographie wird mit dieser Korrektur im Bundesanzeiger angehört.

Weiterhin gibt es im HAB noch das Reagenz Cumarin RH, das den DAB-Anforderungen entsprechen muss und dessen Gehalt titrimetrisch bestimmt wird. Ob dieses ggf. nicht mehr benötigt wird, ist im Ausschuss nicht thematisiert worden.
(PMN: Das DAB-Reagenz wird nur noch im HAB bei 6 verschiedenen Monographien für die Identitätsprüfung mittels DC eingesetzt. Auf der nächsten Sitzung des Ausschusses Analytik ist zu klären, ob das Reagenz durch das Ph.-Eur.-Reagenz ersetzt werden kann.)

8 Anhörung im Bundesanzeiger

Bekanntmachung einer Mitteilung zum Deutschen Arzneibuch vom 9. Februar 2022
BAnz AT 17.02.2022 B6
(Kommentierungsfrist bis 14. April 2022)

Das Dokument dient der Information.

9 Dokumente zur Information

- Fluorometric quantification of alkaloids in the homeopathic mother tinctures of Vinca minor L. and Fumaria officinalis L., S.-M. Sehner, M. F. Melzig, Pharmazie 76 (2021) H7417.5251

- Foreign matter (2.8.2) PA/PH/Exp. 13B/T (20) 34 COM

- General Notices (Ph. Eur. 10.7) (Implementation 1. April 2022)

Pharmeuropa 34.2 (Deadline: 30.06.2022 bzw. für NPAs 31.08.2022):
- Cola (Colae semen) (1504)
HAB-Monographie „Cola, Kola“: Müsste hier nicht im HAB beim Ausgangsmaterial ein Verweis auf die Ph. Eur. Monographie erfolgen?

Pharmeuropa 34.1 (Deadline: 31.03.2022 bzw. für NPAs 31.05.2022):
- Valerian root (0453)
Ausgangsmaterial in HAB-Monographie „Valerina officinalis (Valeriana)“

- Zinc acetate dihydrate (1482)
Ausgangsmaterial in HAB-Monographie „Zincum aceticum“

Die oben genannten Dokumente dienen der Information.

Hinsichtlich der Ph.-Eur.-Monographie „Cola (Colae semen)“ (1504) wird der Ausschuss um Rückmeldung gebeten, ob es sich in der Ph. Eur. und im HAB um das gleiche Ausgangsmaterial handelt.

10 Sonstiges

Neuberufung/ Abschied

Der Vorsitzende und das BfArM bedanken sich bei dem scheidenden Mitglied für das große Engagement, die langjährige (mehr als drei Jahrzehnte umfassende) kompetente fachliche Bereicherung und die vertrauensvolle sehr gute Zusammenarbeit im Ausschuss Analytik. Für die Zukunft wünschen der Vorsitzende und das BfArM alles Gute.

11 Termine

Ausschuss Analytik:
141. Sitzung: Di/Mi 5./6. Juli 2022
142. Sitzung: Di/Mi 15./16. November 2022

HOM WP:
27. Sitzung Mo, 16. und Di, 17. Mai 2022
28. Sitzung Mi, 28. und Do, 29. September 2022

Der Vorsitzende dankt den Teilnehmenden und schließt die Videokonferenz um 16:30 Uhr.