Aspekte der Beurteilung bei einem Generikum, Antrag unter Bezug auf eine bestehende Zulassung gemäß Art. 10, § 2 b) der Richtlinie 2001/83/EG as amended

1. Vergleich der informativen Texte mit den informativen Texten der Bezugszulassung (inhaltsgleiche Indikationsformulierung)

Bei Abweichungen vom Muster bzw. von der Bezugszulassung überprüfen dieser Angaben analog Verfahren zu I Eigenständige Dokumentationen auf der Basis eigener Studien gemäß Art. 8, § 3 der Richtlinie 2001/83/EG as amended. bzw. II Bibliographische Dokumentationen analog zu Art. 10 a) der Richtlinie 2001/83/EG as amended.

Bei topisch anzuwendenden Arzneimitteln ist generell die lokale Verträglichkeit zu überprüfen. Die Note for Guidance on the Clinical Requirements for Locally applied, locally acting products, containing known constituents (June 1996) muss erfüllt sein.

Berücksichtigung der Guideline on Summary of Product Characteristics und der Guideline on the Readability of the Label and Package Leaflet of Medicinal Product for Human use in Eudralex Vol. 2

2. Überprüfen des klinischen Sachverständigengutachtens (in der Form des Clinical Overview gemäß CTD), ob

• es ausreichend begründet, dass das Arzneimittel bei den angegebenen Anwendungsgebieten angemessen wirksam, verträglich und zweckmäßig dosiert ist sowie welche Gegenanzeigen und Nebenwirkungen bestehen (§ 24 Abs. 1 Nr. 3 AMG) [vgl. auch: I Eigenständige Dokumentationen auf der Basis eigener Studien gemäß Art. 8, § 3 der Richtlinie 2001/83/EG as amended und II Bibliographische Dokumentationen analog zu Art. 10 a) der Richtlinie 2001/83/EG as amended] und

• Bioäquivalenz zum Referenzprodukt besteht.

Bei fixen Kombinationen ist § 22 Abs. 3a AMG zu berücksichtigen sowie die “Guideline on Pharmaceutical Fixed Combination Products” zu beachten.

3. Prüfung der Dokumentation zur Bioäquivalenzstudie

Zur vollständigen Dokumentation gehören

• Darstellung der klinischen Ergebnisse und deren biometrische Auswertung
• Beschreibung der Analysenmethode einschließlich deren Validierung
• Darstellung der Zusammensetzung des Prüf- und Referenzpräparates sowie In-vitro-Freisetzungsprofile

Nicht notwendig ist eine Bioäquivalenzstudie nur dann, wenn folgende Voraussetzungen bestehen

• keine geringe therapeutische Breite
• First-Pass-Metabolismus weniger als 70% beträgt
• lineare Pharmakokinetik im therapeutischen Bereich besteht
• leichte Löslichkeit [Substanzmenge der höchsten Dosistärke löst sich in je 250 ml Pufferlösung im pH-Bereich von 1 - 8 (z.B. 1.0; 4.6; 6.8) bei 37°C]
• Stabilität der Substanz unter verschiedenen für den Magen-Darm-Trakt typischen Bedingungen
• allgemein pharmazeutisch übliche sonstige Bestandteile verwendet werden sowie
  
• keine Interaktionen des wirksamen Bestandteils mit den sonstigen Bestandteilen bestehen
• Referenzprodukt in der EU zugelassen
• vergleichbare In-vitro-Freisetzungsprofile bestehen

Entscheidungsgrenzen zur Annahme einer Bioäquivalenz:

• Akzeptanzbereich für AUC_0-00 (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Null bis Unendlich) 80%-125% im 90%-Konfindenzintervall
• Akzeptanzbereich für C_max (maximale Plasmakonzentration) 80%-125% im 90%-Konfindenz
• Bei Abweichungen von diesen Grenzen sind klinische Begründungen erforderlich