1. Pharmazeutische Entwicklung des Arzneimittels

1.1. Im Rahmen der pharmazeutischen Entwicklung fehlen Aussagen

• hinsichtlich der Wahl der Zusammensetzung und der Behältnisse

• zur beabsichtigten Funktion der Hilfsstoffe im Fertigprodukt, z.B. Konservierungsmittel, Antioxidantien, Stabilisatoren, Lösungsmittel, Emulgatoren, Füllmittel

• über die Eignung der Behältnisse, z.B. physikalische und chemische Beständigkeit sowie toxikologische Unbedenklichkeit.
  

1.2. Es fehlen diskriminierende Freisetzungsuntersuchungen an mindestens 2 Chargen einschließlich graphischer Darstellungen der In-vitro-Freisetzung der Wirkstoffe für jede oral anzuwendende einzeldosierte feste Darreichungsform bzw. für nicht oral anzuwendende Darreichungsform mit verzögerter Freigabe.

1.3. Produktions-/ Stabilitätszuschläge sind unbegründet und/oder ungerechtfertigt, weil

• die Produktionszuschläge durch Prüfungsergebnisse des Herstellungsverfahrens nicht belegt sind

• die Stabilitätszuschläge aus den Haltbarkeitsuntersuchungen nicht ableitbar sind.

1.4. Konservierungsmittel und/oder Antioxidantien sowie andere Stabilisatoren:

Der Einsatz (ggf. nach Art und Menge) von Konservierungsmitteln und/oder Antioxidantien sowie der anderer Stabilisatoren wird nicht ausreichend begründet und belegt.

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2. Herstellung

2.1. Herstellungsformel

Die Herstellungsformel ist nicht vollständig.

• Ausgangsstoffe, die in kleinen Mengen verwendet werden oder praktisch nicht mehr im Fertigarzneimittel enthalten sind, werden nicht in die Herstellungsformel aufgenommen.
  

• Oft fehlen konkrete Mengen bzw. Mengenbereiche der fakultativ eingesetzten Säuren / Basen / Ausgangsstoffe zur pH-Korrektur bzw. für die Einstellung der Osmolarität

• Die Herstellungsformel im Datenbogen und/oder in der Dokumentation stimmt nicht mit den Angaben zur Zusammensetzung im Antrag auf Zulassung/Verlängerung der Zulassung überein oder fehlt völlig.

2.2. Herstellungsverfahren

• Es fehlt eine schematische Darstellung des Herstellungsverfahrens einschließlich Inprozesskontrollen mit Angabe der Herstellungsstufen.

• Das Herstellungsverfahren und die Abfüllung werden ungenügend und nicht ausführlich bzw. nachvollziehbar beschrieben.

• Es fehlen Angaben zu Herstellungsbedingungen, zur Lagerzeit und zu Lagerbedingungen der Bulkware vor der Endkonfektionierung.
  

• Eine Begründung und Validierungsunterlagen für Herstellungsverfahren, die nicht dem Standardverfahren entsprechen, fehlen.
  

• Die Äquivalenz der eingesetzten Sterilisationsmethode mit der des Standardverfahrens wird nicht belegt.

• Die verwendeten Filter werden bezüglich Material, Porengröße, Filterfläche und Kompatibilität mit dem Schutz- bzw. Druckgas nicht ausreichend charakterisiert. Untersuchungen zur Wirkstoffsorption am Filtermaterial, insbesondere bei niedrig dosierten Arzneistoffen und am Beginn der Abfüllung, fehlen.

• Angaben zur Filtervalidierung fehlen:

• Bei Verwendung von Schutz- bzw. Druckgas fehlen die Spezifikationen der Qualitätsmerkmale, Aussagen zur Sterilität und die Angabe von Art und Porengröße des verwendeten Sterilfilters. Ferner fehlt die klare Aussage über die Stabilitätsrelevanz der Inertgasverwendung.

2.3. Inprozesskontrollen

• Für Inprozesskontrollen fehlen Spezifikationen und Prüfverfahren.

• Angaben zur Häufigkeit der stichprobenartig durchgeführten Prüfungen fehlen.
  

2.4. Untersuchungen zur Validierung des Herstellungsverfahrens

Produktbezogene Validierungsergebnisse des Herstellungsprozesses fehlen, insbesondere wenn

• bei der Herstellung keine Standardverfahren angewendet werden.

• durch das Herstellungsverfahren die Qualität des Fertigproduktes nachteilig beeinflusst werden kann.

• durch die Freigabeprüfung des Fertigproduktes die Einhaltung der entsprechenden Spezifikationen nicht ausreichend statistisch gesichert ist (z.B. Sterilität).

• bei der Herstellung des Fertigproduktes toxische Gase/toxische Lösungsmittel angewendet werden.
  

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3. Kontrolle der Hilfsstoffe

s. sinngemäß Punkt C

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4. Kontrolle des Fertigproduktes

4.1. Spezifikationen

• Die Gesamtspezifikationen für Freigabe und Laufzeit werden nicht separat vorgelegt.Die Angaben zu den allgemeinen Eigenschaften der Darreichungsformen sind unvollständig. Es werden nicht alle notwendigen Prüfungen spezifiziert.

• Die in der Gesamtspezifikation für die Freigabe aufgeführten Prüfungen sind im Freigabeprotokoll nicht mit Prüfergebnissen belegt.
  

• Die Grenzwerte in der Spezifikation werden ohne plausible Gründe zu großzügig fixiert.

• Der Gehalt an Wirkstoff und an Abbauprodukten wird innerhalb der Dokumentation uneinheitlich und widersprüchlich spezifiziert.
  

4.2. Prüfverfahren

• Das Prinzip von selten eingesetzten Analysenverfahren (theoretische Grundlagen) wird nicht erläutert und beschrieben.

• Validierungsunterlagen der verwendeten Prüfverfahren zur Gehaltsbestimmung der Wirkstoffe sind nicht vorhanden oder unvollständig.

• Oft werden für die Überprüfung eines Qualitätsmerkmals (z.B. Gehalt) alternativ verschiedene Prüfverfahren beschrieben, ohne einen eindeutigen Bezug zur Spezifikation herzustellen. Die Vergleichbarkeit der Ergebnisse aus den alternativ/parallel angewendeten Prüfverfahren wird nicht belegt, z.B. durch F-Test, t-Test.
  

• Bei der Verwendung eines Arzneibuch-Prüfverfahrens fehlt die produktspezifische Validierung für das beantragte Arzneimittel.
  

• Angaben und Belege zur Validierung der Prüfverfahren für die Gehaltsbestimmung und für die Reinheitsprüfungen - durchgeführt am Fertigprodukt - fehlen oder sind nicht ausreichend.

• Statistische Kennzahlen werden nicht vollständig angegeben (nur Mittelwert und Standardabweichung, keine Einzelwerte).

• Es fehlen Abbildungen von Chromatogrammen, die die Nachweisgrenze belegen.

4.3. Identitätsprüfung des Wirkstoffes

• Identitätsprüfungen fehlen.

4.4. Gehaltsbestimmungen des Wirkstoffes

• Gehaltsbestimmungen und Toleranzen fehlen.

4.5. Freigabeprotokolle

• In den Freigabeprotokollen, sofern vorhanden, fehlen die Angaben zur Chargengröße und das Erstellungsdatum der Protokolle.

• Es werden bei den Freigabeprotokollen andere Prüfverfahren verwendet, als in der Dokumentation beschrieben.

• Es treten Diskrepanzen zwischen Spezifikationen und tatsächlich geprüften Qualitätsmerkmalen auf. Es werden nicht alle in der Gesamtspezifikation aufgeführten Prüfungen berücksichtigt.

• Es werden Untersuchungsergebnisse von Chargen anderer Wirkstoffkonzentrationen oder von anderen als die beantragten Behältnisgrößen ohne Begründung vorgelegt.

4.6. Reinheitsprüfungen am Fertigprodukt

• Reinheitsprüfungen am Fertigprodukt werden nicht oder nur sehr mangelhaft durchgeführt. Es fehlen Belege, die nachweisen, dass mögliche Verunreinigungen und Zersetzungsprodukte mit den angegebenen Prüfverfahren detektiert werden können.

• Identifizierung von Zersetzungsprodukten fehlen.
  

4.7. Konservierungsmittel, Antioxidantien und sonstige Bestandteile, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen können

• Identitätsprüfungen, Gehaltsbestimmungen und Toleranzen fehlen.

4.8. Die Prüfung auf mikrobiologische Reinheit bei Dermatika und oral anzuwendenden Arzneimitteln wird nicht entsprechend Ph. Eur. spezifiziert und durchgeführt oder fehlt ganz.

4.9. Bei der Prüfung auf Endotoxine (LAL-Test) wird nicht entsprechend der Forderung des Ph. Eur. validiert.

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5. Referenzsubstanzen

• Referenzsubstanzen werden nicht spezifiziert, besonders bei Reinheitsprüfungen.

• Der Gehaltswert von für Gehaltsbestimmungen eingesetzten Referenzsubstanzen fehlt oder wird als Bereich angegeben. Die Plausibilität des Gehaltswertes wird nicht belegt.

• Es wird auf die Qualität von Arzneibuch-Reagenzien Bezug genommen, was nicht ausreichend ist.

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6. Behältnisse und Behältnismaterial

• Die Materialien der Behältnisse und Verschlüsse werden nicht ausreichend charakterisiert.

• Ergebnisse zur Eignung (u.a. Lichtschutz, Kindersicherung) der Behältnisse sind nicht dokumentiert.

• Für Kunststoffbehältnisse fehlt die Unbedenklichkeitserklärung

• Die Silikonisierung von Behältnissen und Verschlüssen wird nicht angegeben bzw. die verwendeten Silikonöle werden nicht ausreichend charakterisiert.

• Bei Kunststoffbehältnissen fehlen die Belege für die verwendeten Etikettenkleber bzw. die Beschriftungsfarben und Untersuchungsergebnisse, dass diese nicht durch die Behältniswand in das abgefüllte Arzneimittel (insbesondere Parenteralia, Augentropfen) diffundieren und durch das Arzneimittel kein Weichmacher aus dem Behältnismaterial herausgelöst wird.

• Angaben zur Sterilität bzw. Keimbelastung der Ausgangsstoffe und Behältnismaterialien bei relevanten Arzneimitteln (z.B. Augentropfen, Parenteralia) fehlen.

• Beim Einsatz von sterilen Behältnissen und Behältnismaterialien fehlen Angaben zur Sterilisationsmethode.

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7. Haltbarkeit

Haltbarkeitsprüfungen des Fertigproduktes

7.1. Laufzeitspezifikation

• Eine separate Gesamtspezifikation aller haltbarkeitsrelevanten (bes. mikrobiologische Reinheit, Wirkstoffgehalt, Zersetzungsprodukte und ggf. in-vitro-Wirkstofffreisetzung) Qualitätsmerkmale fehlt.
• Die Ergebnisse der Stabilitätsprüfungen werden bei der Festlegung der Grenzwerte nicht berücksichtigt.

• Gegebenenfalls fehlen Inkompatibilitätsstudien ganz oder zusätzliche Spezifikationen für die gebrauchsfertige Arzneiform.

7.2. Referenzsubstanzen

• Referenzsubstanzen werden nicht spezifiziert, besonders bei Reinheitsprüfungen.

• Der Gehaltswert von für Gehaltsbestimmungen eingesetzten Referenzsubstanzen fehlt oder wird als Bereich angegeben. Die Plausibilität des Gehaltswertes wird nicht belegt.

• Es wird auf die Qualität von Arzneibuch-Reagenzien Bezug genommen, was nicht ausreichend ist.

7.3. Prüfverfahren

• Das Prinzip von selten eingesetzten Analysenverfahren (theoretische Grundlagen) wird nicht erläutert und beschrieben.
  

• Validierungsunterlagen der verwendeten Prüfverfahren zur Gehaltsbestimmung der Wirkstoffe sind nicht vorhanden oder unvollständig.
  

• Oft werden für die Überprüfung eines Qualitätsmerkmals (z.B. Gehalt) alternativ verschiedene Prüfverfahren beschrieben, ohne einen eindeutigen Bezug zur Spezifikation herzustellen. Die Vergleichbarkeit der Ergebnisse aus den alternativ angewendeten Prüfverfahren wird nicht belegt, z.B. durch F-Test, t-Test.

• Bei der Verwendung eines Arzneibuch-Prüfverfahrens fehlt die produktspezifische Validierung für das beantragte Arzneimittel.
  

• Angaben und Belege zur Validierung der Prüfverfahren für die Gehaltsbestimmung und für die Reinheitsprüfungen - durchgeführt am Fertigprodukt - fehlen oder sind nicht ausreichend.

• Statistische Kennzahlen werden nicht vollständig angegeben (nur Mittelwert und Standardabweichung, keine Einzelwerte).
  

• Es fehlen Abbildungen von Chromatogrammen, die die Nachweisgrenze belegen.
  

• Reinheitsprüfungen am Fertigprodukt werden nicht oder nur sehr mangelhaft durchgeführt. Es fehlen Belege, die nachweisen, dass mögliche Verunreinigungen und Zersetzungsprodukte mit den angegebenen Prüfverfahren detektiert werden können.
  

• Die Prüfung auf mikrobiologische Reinheit bei Dermatika und oral anzuwendenden Arzneimitteln wird nicht entsprechend Ph. Eur. spezifiziert und durchgeführt oder fehlt ganz.
  

• Bei der Prüfung auf Endotoxine (LAL-Test) wird nicht entsprechend der Forderung der Ph. Eur. validiert.

7.4. Änderung von Prüfverfahren im Laufe der Stabilitätsuntersuchungen werden ohne Belege der Vergleichbarkeit der Untersuchungsergebnisse vorgenommen. Ein statistischer Vergleich wird nicht durchgeführt (F-Test / t-Test).

7.5. Häufig fehlen die Angaben zu den Prüfbedingungen der untersuchten Chargen:

Beschreibung der Lagerungsbedingungen

• Art der verwendeten Primärbehältnisse
• Zusammensetzung und Größe
• Chargenbezeichnungen

• Herstellungsdaten

7.6. Es fehlt der Nachweis, dass die Gehaltsbestimmungen den wirksamen Bestandteil spezifisch erfassen.

7.7. Der Gehalt von Konservierungsmitteln und Antioxidantien wird nicht bestimmt.

7.8. Die für die Freigabe spezifizierten Verunreinigungen (Syntheseprodukte nur, wenn sie gleichzeitig Zersetzungsprodukte sind) werden bei den Haltbarkeitskontrollen nicht überprüft.

7.9. Bei der Zusammenstellung der Stabilitätsdaten fehlen:

• Prüfungsergebnisse aller in der Gesamtspezifikation für die Laufzeit aufgeführten Qualitätsmerkmale (u.a. auch Galenik, in-vitro-Wirkstofffreisetzung, Konservierung und Zersetzung)

• Ergebnisse von Wiederholungsprüfungen in geeigneten Prüfintervallen (häufig werden nur Anfangs- und Endwerte angegeben, Zwischenergebnisse fehlen, oder es fehlen die Anfangswerte),

• Untersuchungen unter „accelerated conditions“ bzw. Stresstests (wenn relevant ( vgl. z.B. Lichtstress)

• Untersuchungen zur Haltbarkeit von Mehrdosenbehältnissen nach Anbruch
  

• Untersuchungsergebnisse (Kompatibilität, Haltbarkeit bei Zumischungen u.a.) der rekonstituierten Arzneiform unter definierten Aufbewahrungsbedingungen
  

• Untersuchungen zur Eignung der Primärbehältnisse (z.B. physikalische und chemische Beständigkeit sowie toxikologische Unbedenklichkeit)
  

• Übersichtliche und tabellarische Darstellung der Ergebnisse aller Haltbarkeitsuntersuchungen, einschließlich deren Bewertung
  

• Es fehlt die Angabe von konkreten zahlenmäßigen Ergebnissen anstelle verbaler Begriffe ("entspricht", "unverändert", "±", "s. Befund" u.a.)
  

• Gegebenenfalls Untersuchungen zur Verdünnung / Mischbarkeit.
  

• Es fehlt eine Bewertung der Stabilitätsuntersuchungen mit Begründung der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer und der empfohlenen Lagerungsbedingungen

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