Das Umkennzeichnen von Prüfpräparaten stellt einen Herstellungsschritt dar. Dies gilt auch für das Aufbringen von Zusatzetiketten sowie für das Aufbringen eines neuen Verfalldatums.

Für das Aufbringen eines neuen Verfalldatums gilt:
Dieser Herstellungsschritt kann in einer Prüfstelle durch eine beauftragte Person des Herstellers erfolgen, sofern die Prüfpräparate ausschließlich zur Anwendung in
dieser Prüfstelle bestimmt sind.

Sofern die Kennzeichnung von einem neuen/ geänderten Hersteller vorgenommen wird ist eine Kopie der Herstellungserlaubnis bzw. eine aktualisierte QP-Erklärung für Hersteller in Drittstaaten vorzulegen.

Bei nachträglichen Änderungen, die Angaben auf dem Etikett der Prüfpräparate betreffen, ist eine Um-/ Neuetikettierung der Prüfware erforderlich.
Dies gilt z.B. beim Wechsel des Sponsors, des gesetzlichen Vertreters oder der Telefonnummer, sofern sich diese auf dem Etikett befinden.

Es gibt keine gesetzlich festgelegte Frist, in welchem Zeitrahmen eine Umstellung auf die neue Kennzeichnung erfolgen muss.

Im Allgemeinen ist bei der Umstellung folgendermaßen vorzugehen:

Prüfpräparate

• die nach der Änderung hergestellt und freigegeben werden, sind mit dem neuen Etikett zu versehen,
• die bereits an den Patienten abgegeben wurden, sind im Regelfall nicht umzustellen,
• die sich im Prüfzentrum befinden, sind „zeitnah“ auf die geänderte Kennzeichnung umzustellen.

Entsprechend § 10 (1) der GCP-V sind nachträgliche Änderungen von der zuständigen Bundesoberbehörde zu genehmigen, wenn sie geeignet sind:

1. sich auf die Sicherheit der betroffenen Personen auszuwirken (zum Beispiel Änderungen der Ein- und Ausschlusskriterien, Änderungen der Sicherheitsparameter, Änderungen der Behandlungsdauer),

2. die Auslegung der wissenschaftlichen Dokumente, auf die die Prüfung gestützt wird, oder die wissenschaftliche Aussagekraft der Studienergebnisse zu beeinflussen (zum Beispiel Änderung der Patientenzahlen, Änderungen der Wirksamkeitsparameter, Änderungen der Prüferinformation, die Einfluss auf die Einstufung von Verdachtsfällen unerwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen nach sich ziehen können),

3. die Art der Leitung oder Durchführung der Studie wesentlich zu verändern (z.B. Änderungen des Sponsors oder des Leiters der klinischen Prüfung),

4. die Qualität oder Unbedenklichkeit der Prüfpräparate zu beeinträchtigen, oder

5. bei klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln, die aus gentechnisch veränderten Organismen bestehen oder diese enthalten, die Risikobewertung der Gesundheit nicht betroffener Personen und die Umwelt zu verändern.

Nicht-genehmigungspflichtige Änderungen (z.B. zusätzliche Prüfzentren, Wechsel eines Hauptprüfers in einem Zentrum bei multizentrischen Studien, Änderungen der Namensbezeichnung des Sponsors oder Änderung der Kontaktperson) sollten der Bundesoberbehörde zur Information vorgelegt werden, sofern sich Änderungen des ursprünglichen Antragsformulars oder des ursprünglichen Antrages ergeben. Ausnahme stellen hier lediglich die administrativen Änderungen (z.B. Korrektur von Rechtsschreibfehlern im Prüfplan) dar, welche der Bundesoberbehörde nicht vorgelegt werden müssen.

Hinweis:

Das BfArM ändert zum 1. Juni 2011 seine bisherige Verwaltungspraxis für nicht-genehmigungspflichtige Änderungsanzeigen klinischer Prüfungen mit Arzneimitteln.

Ab dem 1. Juni 2011 werden keine Schreiben bezüglich der Kenntnisnahme mehr erstellt und versandt.

Sofern Antragsteller eine Eingangsbestätigung benötigen, werden Sie gebeten, eine vorbereitete und adressierte Eingangsbestätigung beizulegen, die unterzeichnet auf dem Postweg zurückgesendet wird.

Diese Änderung der Verwaltungspraxis bezieht sich z.B. auf Ab- und Nachmeldungen von Prüfzentren, Wechsel von Hauptprüfern (sofern nicht Leiter der klinischen Prüfung), Kenntnisnahme von nicht-genehmigungspflichtigen Änderungen des Prüfplans, der Prüferinformation (Investigator's Brochure) sowie des IMPDs.

Für den Antrag auf Genehmigung einer nachträglichen Änderungen sollte das Formblatt des Annex 2 der Leitlinie ENTR/CT 1 („Amendment form“) verwendet werden ( ENTR/CT1). Betreffen die nachträglichen Änderungen das ursprüngliche Antragsformular, so ist auch eine geänderte XML-Datei (elektronisch und in Papierversion) einzureichen. Wir bitten 1 Original und 3 Kopien der Unterlagen in schriftlicher Form und zusätzlich eine elektronische Version der Unterlagen vorzulegen. Anmerkung: Die Anzahl der Kopien richten sich nach den beteiligten Gebieten (Klinik, Präklinik, Qualität), so dass z.B. bei Änderungen des Prüfplans oder nur der Unterlagen zur Qualität 1 Kopie ausreichend ist.

Grundsätzlich sind die vorgenommenen Änderungen zu markieren oder in einem gesonderten Dokument detailliert aufzulisten. Sofern aus dem Antrag die vorgenommenen Änderungen nicht ersichtlich sind, ist der Antrag nicht ordnungsgemäß und sie erhalten ein entsprechendes Schreiben hierzu.

Nein. Die Verlängerung der Rekrutierungszeit ist keine genehmigungspflichtige nachträgliche Änderung. Gegebenenfalls können sich aber durch die Verlängerung der Rekrutierungszeit Angaben im ursprünglichen Antragsformular ändern, so dass ggf. eine geänderte xml-Datei einzureichen ist..

Eine neue Prüferinformation (IB) wird dann als genehmigungspflichtige nachträgliche Änderung ("substantial Amendment") angesehen, sofern die geänderten Inhalte auf die Definition in § 10 Abs. 1 GCP-V zutreffen. Für die Genehmigungspflicht ist nicht eine Änderung der Nutzen-Risiko-Abschätzung notwendig, es reicht bereits aus, wenn die Änderungen geeignet sind:

1. sich auf die Sicherheit der betroffenen Personen auszuwirken (positiv wie negativ) oder

2. die Auslegung der wissenschaftlichen Dokumente, auf die die Prüfung gestützt wird, oder die wissenschaftliche Aussagekraft der Studienergebnisse zu beeinflussen. (vgl. dazu auch § 10 Abs. 1 S. 1 Nr. 1 + 2 GCP-Verordnung)

Besonders der erstgenannte Punkt wird meist durch neue Studiendaten sowohl am Menschen als auch am Tier ausgelöst. Zum anderen wird mit jeder neu in die Prüferinformation aufgenommenen Nebenwirkung die Grundlage des SUSAR-Reportings verändert, so dass auch hier im Allgemeinen der Punkt 1 erfüllt ist.

Ja, jede nachträgliche Änderung des Prüfplanes muss auch vom Leiter der klinischen Prüfung (LKP) unterschrieben werden. Sofern nachträgliche Änderungen vorgelegt werden, bei denen Prüfplanänderungen nicht vom Leiter der klinischen Prüfung unterschrieben wurden, so wird der Änderungsantrag als "nicht-ordnungsgemäß" (vergleiche §10 (3) GCP-V) bewertet. Der Antragsteller erhält anschließend ein Schreiben, dass der Antrag auf nachträgliche Änderungen unvollständig sind. Die Bearbeitungsfrist von 20 Tagen beginnt erst dann, wenn ein ordnungsgemäßer Änderungsantrag vorgelegt wurde.

Mit Inkrafttreten des Gesetzes zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften ("15. AMG-Novelle") im Juli 2009 wurde der Umfang der Anzeige zwischen zuständiger Behörde und zuständiger Bundesoberbehörde verändert.
Der Bundesoberbehörde müssen nun nicht mehr sämtliche Prüfer der Prüfeinrichtungen gemeldet werden sondern lediglich der Hauptprüfer jeder Einrichtung, bzw. deren Prüfer im Falle eines einzelnen Prüfers in der Einrichtung.

Handelt es sich um den Wechsel des Leiters der klinischen Prüfung (LKP) im Fall einer multizentrischen Prüfung oder um den Hauptprüfer im Fall einer monozentrischen Prüfung bzw. Prüfer im Fall einer Prüfung mit nur einem Prüfer ist dies gemäß § 10 Abs. 1 Nr. 3 GCP-Verordnung als nachträgliche genehmigungspflichtige Änderung zu beantragen, denn die Art der Leitung der Prüfung ist wesentlich betroffen. Für den Antrag auf Genehmigung einer nachträglichen Änderungen sollte das Formblatt des Annex 2 der Leitlinie ENTR/CT 1 („Amendment form“) verwendet werden (ENTR/CT1) und das aktualisierte Antragsformular Annex 1 als geänderte xml-Datei (elektronisch und in Papierversion) beigefügt werden.
Ist dies die alleinige genehmigungspflichtige Änderung wird die Gebührenziffer 12.1.6.2 (sonstige Änderungen) erhoben.

Handelt es sich bei multizentrischen Studien um einen Wechsel von Prüfzentren, bzw. des Hauptprüfers an einem Zentrum – sofern er nicht der LKP ist - bedürfen diese Änderungen keiner Genehmigung durch die Bundesoberbehörde. Da diese Änderungen aber auch in der europäischen EudraCT-Datenbank vermerkt werden müssen, ist eine Aktualisierung des Antragsformulars notwendig. Bitte fügen Sie das geänderte Antragsformular Annex 1 als geänderte xml-Datei (elektronisch und in Papierversion) bei.
Für solche Anzeigen wird eine Meldefrist von 3 Monaten in Form von Sammelmeldungen akzeptiert. Allerdings ist zu berücksichtigen, dass die Anzeige vor Aufnahme der Tätigkeit erfolgen muss (vgl. hierzu § 67 Abs. 1 Satz 1 AMG). Das heißt, bevor ein neues Zentrum eine Studientätigkeit aufnehmen kann, muss eine Anzeige nach § 67 Abs. 1 AMG erfolgt sein.
Ist dies die alleinige Änderung wird die Gebührenziffer 12.4 (Bearbeitung der für die EudraCT-Datenbank bestimmten Angaben nach § 14 Abs. 3 GCP-V) erhoben.

Ein solcher Wechsel stellt keine von der Bundesoberbehörde zu genehmigende nachträgliche Änderung dar, da ein Wechsel des "safety reporting CRO" nicht geeignet ist, entsprechend §10 (1) GCP-V die Art der Leitung oder Durchführung der Studie wesentlich zu verändern. Es ist allerdings sicherzustellen, dass die Bundesoberbehörde und alle Prüfer über die entsprechenden neuen Kontaktpersonen fristgerecht und adäquat informiert werden.

Der Wechsel des gesetzlichen Vertreter stellt eine genehmigungspflichte nachträgliche Änderung dar, da der Wechsel des gesetzlichen Vertreters des Sponsors geeignet ist, "die Art der Leitung oder Durchführung der Studie wesentlich zu verändern," (vgl. § 10 Abs. 1 Nr. GCP-V) und ist daher vor Umsetzung von der Bundesoberbehörde zu genehmigen.

Die Beurteilung und Genehmigung der Patienteninformation fällt nicht in die Zuständigkeit der Bundesoberbehörden. Zugesendete Patienteninformationen werden vom BfArM nicht beurteilt und gelten bis zur Zustimmung durch die federführende Ethikkommission als nicht genehmigt. Wir weisen Sie darauf hin, dass für Unterlagen, welche nicht in die Zuständigkeit des BfArM fallen, weder eine inhaltliche Bearbeitung erfolgt noch eine Eingangsbestätigung verschickt werden. Bitte sehen Sie von Zusendungen von Unterlagen, die nicht in der Zuständigkeit der Bundesoberbehörde liegen, gänzlich ab.

Grundsätzlich muss eine klinische Prüfung so ablaufen, wie sie von der zuständigen Bundesoberbehörde genehmigt und von der zuständigen Ethik-Kommission zustimmend bewertet wurde, denn nur für die vorgelegten Unterlagen hat der Sponsor eine positive Stellungnahme erhalten. Gestattet oder bewirkt der Sponsor einen wesentlich anderen Ablauf der Studie von den vorgelegten Unterlagen, können möglicherweise strafrechtliche Konsequenzen erwachsen.

Weicht die Studiendurchführung von den genehmigten Unterlagen, insbesondere vom Prüfplan ab, so sind grundsätzlich zwei Szenarien zu unterscheiden:

• zufälliges, nicht beabsichtigtes und nicht systematisches Abweichen vom Prüfplan; hierunter fallen z.B. zeitliche Verschiebungen einzelner Visiten einzelner Patienten oder die nicht vollständige Einnahme der Prüfmedikation im Einzelfall. Solche Abweichungen kommen in nahezu jeder länger laufenden Prüfung vor und werden im Studienbericht vermerkt und bzgl. ihres Einflusses auf die Ergebnisse der Studie diskutiert. Näheres dazu entnehmen Sie bitte der ICH E3 "NOTE FOR GUIDANCE ON STRUCTURE AND CONTENT OF CLINICAL STUDY REPORTS" (CPMP/ICH/137/95). Sofern Sie feststellen, dass Prüfplanverletzungen geeignet sind, die Nutzen-Risiko-Abwägung der klinischen Prüfung zu beeinflussen, oder andere in § 13 Abs. 4 GCP-Verordnung (GCP-V) genannte Umstände betreffen (z.B. die unter Nr. 4 genannten), so ist die zuständige Bundesoberbehörde umgehend zu unterrichten.

  Grundsätzlich gilt nach ICH-GCP: Die Studie ist prüfplangemäß durchzuführen! Kann dies generell nicht sichergestellt werden, darf die Studie nicht durchgeführt werden!

• prospektiv systematische Änderungen des Prüfplans; sofern beabsichtigt ist, den Prüfplan systematisch prospektiv zu verletzen, ist dies als Amendment zu formulieren und - sofern die Bedingungen des § 10 Abs. 1 GCP-Verordnungen zutreffen – eine vorherige Genehmigung der zuständigen Bundesoberbehörde und/oder eine zustimmende Bewertung der zuständigen Ethik-Kommission einzuholen. Ob ein Amendment genehmigungspflichtig ("substantial") ist, hat der Sponsor im Einzelnen zu bewerten. Dabei sind die Anforderungen gemäß § 10 Abs. 1 GCP-V und das Guidance-Dokument ENTR/CT 1, REV. 2, zu berücksichtigen.

Die Richtlinie 2005/28/EC ist in sofern in deutsches Recht umgesetzt worden, dass auf die Verpflichtung zur jährlichen Validierung der Prüferinformation in der 3. Bekanntmachung zur Klinischen Prüfung von Arzneimitteln am Menschen auf Seite 7 von 67 hingewiesen wurde.

ICH-GCP verlangt die jährliche Evaluierung der Investigator’s Brochure unabhängig vom Verlauf einer klinischen Prüfung. Für das Genehmigungsverfahren gilt die 3. Bekanntmachung zur klinischen Prüfung von Arzneimitteln am Menschen (vgl. Seite 7):

"Die Prüferinformation ist mindestens einmal jährlich vom Sponsor zu validieren und zu aktualisieren. Einer erneuten Vorlage bedarf es nur bei Änderungen im Sinne von § 10 Abs. 1 GCP-V."

Hier gilt das Datum der Genehmigung.

Grundsätzlich gilt diese Verpflichtung natürlich auch für ein vereinfachtes IMPD in Form einer SmPC, d.h. auch hier ist jährlich zu prüfen, ob eine neue SmPC vorliegt. Wenn dies nicht der Fall ist, genügt eine formlose Mitteilung. In vermutlich sehr seltenen Fällen könnte es jedoch notwendig werden, wenn z.B. allgemein verfügbare relevante Informationen zu einem Vergleichspräparat vorliegen, die aber noch nicht in der neuen SmPC eingearbeitet sind, ergänzende Unterlagen für die Prüfer und damit auch bei der Behörde vorzulegen. Dies ist z.B. denkbar, wenn der Sponsor des Vergleichspräparates einen "Rote Hand"-Brief oder einen "Dear Investigator-Letter" herausgegeben hat und damit die Fachkreise gewarnt hat, die neue SmPC aber noch aussteht.

Nein, es sei denn die Verlängerung der Rekrutierungszeit ergibt sich aus Gründen, die eine Einschätzung entsprechend § 10 (1) der GCP-V erfordern (z.B. bezüglich der Art der Durchführung der Studie, Qualitätsmängeln der Prüfeinrichtung, Schließung inaktiver / mangelhafter Prüfstellen, Unpraktikabilität des Prüfplanes, Einfluss auf die wissenschaftliche Aussagekraft der Studie).
Die Gründe für die Verlängerung der Rekrutierungszeit sind im Begleitschreiben anzugeben sowie eine Einschätzung des Sponsors über die Genehmigungspflicht entsprechend § 10 (1) der GCP-V.
Auch bei einer Beurteilung als „anzeigepflichtig“ können sich Angaben im ursprünglichen Antragsformular ändern, so dass ggf. eine geänderte xml-Datei einzureichen ist. In geeigneten Fällen können Sponsoren/Antragsteller solche Aktualisierungen des Antragsformulars der Bundesoberbehörde gesammelt (z.B. quartalsweise) einreichen.

Grundsätzlich sind alle Prüfzentren unter Angabe des Hauptprüfers im Antragsformular unter Punkt G. einzutragen.

Werden Prüfzentren nachgemeldet, so ist das Antragsformular entsprechend zu ändern. Bei der Bundesoberbehörde ist der unterschriebene Papierausdruck sowie die xml- und pdf-Datei auf CD-ROM einzureichen.

Werden Prüfzentren abgemeldet, sind zwei mögliche Fälle zu unterscheiden:

• Ein Prüfzentrum hat keine Patienten in die Studie eingebracht:

  Das Prüfzentrum wird aus dem Antragsformular gelöscht

  Das Antragsformular ist entsprechend zu ändern. Bei der Bundesoberbehörde ist der unterschriebene Papierausdruck sowie die xml- und pdf-Datei auf CD-ROM einzureichen.

  (Ausnahme: Es handelt sich um das Prüfzentrum des Leiters der klinischen Prüfung, dieses Prüfzentrum muss in jedem Fall im Antragsformular bestehen bleiben!)

• Ein Prüfzentrum hat Patienten in die Studie eingebracht und die Studie ist dort beendet:

  Die Beendigung der Studie in diesem Prüfzentrum ist anzuzeigen. Das Prüfzentrum bleibt aber im Antragsformular bestehen. Das Antragsformular ist nicht zu ändern.

Bei Studienende geht also aus dem Antragsformular (und damit aus der EudraCT-Datenbank) hervor, in welchen Prüfzentren Patienten eingebracht wurden.