Ergebnisberichten klinischer Prüfungen gemäß § 42b AMG
Hier werden häufig gestellte Fragen zu den Ergebnisberichten klinischer Prüfungen gemäß § 42b AMG beantwortet.
Wenn ein Arzneimittel nach dem 1.1.2011 zugelassen wurde, muss der pharmazeutische Unternehmer grundsätzlich innerhalb von 6 Monaten die Ergebnisberichte gemäß § 42b Absatz 1 AMG veröffentlichen, wenn es in Deutschland in Verkehr gebracht wird. Wenn der pharmazeutische Unternehmer das neu zugelassene Arzneimittel z.B. erst 12 Monate später auf den Markt bringt, muss er dann die Veröffentlichung sofort, d.h. zeitgleich vornehmen oder welche Fristen gelten?
Die Veröffentlichungsverpflichtung nach § 42b Absatz 1 AMG stellt auf Arzneimittel ab, die sich in Verkehr befinden. Die Frist zur Einreichung ist jedoch in § 42b Absatz 1 AMG an den Zeitpunkt der Zulassung gekoppelt. Befindet sich ein Arzneimittel zum Zeitpunkt des Fristablaufs gemäß Absatz 1 nicht im Verkehr, besteht keine gesetzliche Verpflichtung einen Ergebnisbericht zur Veröffentlichung vorzulegen. Bringt der pharmazeutische Unternehmer aber nach Ablauf der ersten 6 Monate nach Erteilung der Zulassung das Arzneimittel anschließend in Verkehr, ist spätestens zeitgleich dann auch der Ergebnisbericht zur Veröffentlichung vorzulegen. Es wird daher empfohlen die Ergebnisberichte frühzeitig vorzulegen.
Wenn ein Arzneimittel vor dem 1.1.2011 zugelassen wurde, gilt die Übergangsvorschrift des § 145 AMG, d.h. der pharmazeutische Unternehmer hat die Ergebnisberichte bis spätestens 1.7.2012 zu übersenden, wenn das Arzneimittel in Deutsch-land in Verkehr gebracht wird. Was ist zu unternehmen, wenn die Vermarktung vor dem 1.7.2012 eingestellt wird und was, wenn die Vermarktung nach dem 1.7.2012 wieder aufgenommen wird?
Auch hier gilt: Die Veröffentlichungsverpflichtung nach § 42b Absatz 1 AMG stellt auf Arzneimittel ab, die in Verkehr gebracht sind. Hierauf bezieht sich auch § 145. Befindet sich ein Arzneimittel bis zum 1.7.2012 nicht (mehr) im Verkehr, besteht keine gesetzliche Verpflichtung einen Ergebnisbericht zur Veröffentlichung vorzulegen. Bringt der pharmazeutische Unternehmer nach dem 1.7.2012 das Arzneimittel aber wieder in Verkehr, ist spätestens zeitgleich der Ergebnisbericht zur Veröffentlichung vorzulegen. Es wird daher empfohlen die Ergebnisberichte frühzeitig vorzulegen.
Wie sind Arzneimittel nach § 42b Absatz 1 AMG zu behandeln, deren Zulassung derzeit ruht?
Wenn die Zulassung eines Arzneimittels ruht, darf es nicht in Verkehr gebracht werden. Während des Ruhens der Zulassung besteht daher auch keine gesetzliche Verpflichtung zur Einsendung von Ergebnisberichten nach § 42b AMG bzw. § 145 AMG. Wird das Ruhen der Zulassung aufgehoben und das Arzneimittel wieder in Verkehr gebracht, leben die Verpflichtungen nach § 42b und ggf. § 145 AMG wieder auf. Es wird daher empfohlen die Ergebnisberichte frühzeitig vorzulegen.
Wie sind klinische Studien mit zugelassenen, aber nicht im Verkehr befindlichen Arzneimitteln nach § 42b Absatz 2 AMG zu behandeln? Wie verhält es sich, wenn die Zulassung während der Studie ebenfalls ruht?
§ 42b Absatz 2 AMG stellt lediglich auf die Zulassung, nicht aber auf das Inverkehrbringen eines Arzneimittels ab. Folglich gelten die Verpflichtungen des § 42b Absatz 2 AMG uneingeschränkt. Es sind daher entsprechende Berichte 12 Monate nach Ende der klinischen Prüfung einzureichen, auch wenn sich das Arzneimittel zu diesem Zeitpunkt noch nicht in Verkehr befindet. Dies gilt auch, wenn die Zulassung ruht.
Wenn eine klinische Prüfung zur Beseitigung der Gründe für das Ruhen einer Zulassung oder im Rahmen etwaiger Selbstverpflichtungserklärungen oder „Follow-Up-Measures“ durchgeführt wurde, aber insgesamt keine Änderung der Zulassung zur Folge hatte, ist sie dann von der Veröffentlichungspflicht des § 42b Absatz 1 AMG erfasst?
Wenn eine klinische Prüfung nicht zu einer (Neu-)Zulassung oder Änderung einer bestehenden Zulassung führt, fällt sie nicht unter die Vorschrift des § 42b Absatz 1 AMG. Da die klinische Prüfung aber mit einem zugelassenen Arzneimittel durchgeführt wurde, fällt sie unter die Vorschrift des § 42b Absatz 2 AMG. Daher ist auch für eine solche klinische Prüfung ein Ergebnisbericht vorzulegen.
§ 42b Absatz 2 AMG i.V.m. § 145 AMG nennt als Stichtag für die Geltung des § 42b Absatz 2 AMG den 1.1.2011. Worauf bezieht sich dieser Stichtag – auf die Genehmigung der klinischen Studie, auf ihren Beginn oder auf ihre Beendigung?
§ 42b Absatz 2 AMG in Verbindung mit § 145 AMG zielt in Bezug auf die Stichtagsregelung 1.1.2011 nicht auf die Erteilung der Genehmigung der klinischen Prüfung, sondern auf deren Beendigung ab. D.h. für alle klinischen Prüfungen, die ein Sponsor mit einem zugelassenen Arzneimittel nach dem 1.1.2011 beendet hat, gelten die Vorschriften des § 42b Absatz 2 AMG unmittelbar (12 Monats-Frist nach Beendigung der klinischen Prüfung).
Für alle klinischen Prüfungen, die ein Sponsor mit einem zugelassenen Arzneimittel bereits vor dem 1.1.2011 beendet hat, gilt die Übergangsvorschrift des § 145 AMG, d.h. der Ergebnisbericht muss nicht spätestens innerhalb eines Jahres, sondern spätestens bis zum 1.7.2012 eingereicht worden sein.
Wie ist der Satz 2 des § 145 AMG zu verstehen: „Satz 1 findet Anwendung für klinische Prüfungen, für die die §§ 40 bis 42 in der ab dem 6. August 2004 geltenden Fassung Anwendung gefunden haben“?
Aufgrund der Einschränkungen in § 145 Satz 2 AMG gelten die Übergangsvorschriften nur für diejenigen klinischen Prüfungen, die einer Genehmigung durch die zuständige Bundesoberbehörde bedurften.
Wie wird sichergestellt, dass die veröffentlichten Ergebnisberichte nach § 42b AMG nicht von Generika-Anbietern genutzt werden, um den Unterlagenschutz (Schutz vor Bezugnahme) zu umgehen, z. B. indem statt eines gemeinsamen Antrags ein vollständiger bibliographischer Antrag eingereicht wird?
Die Verpflichtung zur Veröffentlichung ist gesetzlich in § 42b AMG verankert, berührt aber nicht den Unterlagenschutz in § 24b AMG. § 24b AMG begründet keinen Schutz vor Veröffentlichung, sondern lediglich einen Schutz vor der Verwertung der Daten bzw. Unterlagen durch nicht berechtigte Dritte. D.h. auch durch die Veröffentlichung eines Ergebnisberichts nach § 42b AMG kann nicht durch Dritte vorzeitig ohne Zustimmung des Voranstragstellers Bezug auf die Ergebnisberichte genommen werden.
Wer ist für die Einreichung der Ergebnisberichte verantwortlich, wenn der Zulassungsinhaber in der EU sitzt und das Arzneimittel von einem anderen pharmazeutischer Unternehmer in Deutschland in den Verkehr gebracht wird? Der Zulassungsinhaber oder der pharmazeutische Unternehmer, der das Arzneimittel in Deutschland in den Verkehr bringt?
Gemäß § 4 Absatz 18 AMG ist eine natürliche oder juristische Person, die ein Arzneimittel in Deutschland unter ihrem Namen in Verkehr bringt pharmazeutischer Unternehmer. Die Verpflichtung nach § 42b Absatz 1 AMG richtet sich damit auch an den Vertreiber in Deutschland. Sollten für ein Arzneimittel mehrere pharmazeutische Unternehmer vorhanden sein, ist grundsätzlich jeder verantwortlich. Voraussetzung zur Erfüllung der Verpflichtung nach § 42b Absatz 1 AMG ist jedoch, dass der pharmazeutischer Unternehmer Zugang zu den Unterlagen der klinischen Prüfungen hat. Da die Berichte nach § 42b Absatz 1 AMG zulassungsbezogen sind, wird empfohlen, dass der Inhaber der Zulassung diese Einreichung vornimmt. Sollte dieses nicht möglich sein, kann dieser einen Mitvertreiber des Arzneimittels mit der Einreichung beauftragen. Mehrfachreinreichungen identischer Berichte durch verschiedene Mitvertreiber sollen ausdrücklich unterbleiben.
Wenn die Studie in Deutschland durchgeführt wurde, der Auftraggeber aber im nicht europäischen Ausland ansässig ist, muss dann der gesetzliche Vertreter die Meldung nach § 42b Absatz 2 AMG vornehmen?
Die Vorschrift des § 42b Absatz 2 AMG richtet sich an den Sponsor einer klinischen Prüfung. Der gesetzliche Vertreter des Sponsors tritt in die rechtliche Verantwortung, wenn der Sponsor, den dieser vertritt, seinen Verpflichtungen nicht nachkommt. Daher wird empfohlen, dass der gesetzliche Vertreter auch die Einreichung der Berichte nach § 42b Absatz 2 AMG vornimmt, mindestens aber sicherstellt, dass der nicht in der EU / EWR ansässige Sponsor der Verpflichtung nach § 42b Absatz 2 (und Absatz 3) AMG fristgerecht nachkommt.
Müssen bei multinationalen multizentrischen Studien alle Zentren im Ergebnisbericht gelistet sein oder nur die deutschen Zentren?
Der Ort der Studiendurchführung und die Studienpopulation ist für das Verständnis und die Nachvollziehbarkeit der Ergebnisse von klinischen Prüfungen eine sehr wichtige Information und ist daher entsprechend der ICH E3 Leitlinie grundsätzlich Bestandteil des Studienberichts und seiner Synopse, der als Anforderung der Gu-ten Klinischen Praxis für jede klinische Prüfung nach deren Abschluss oder Abbruch zu erstellen ist. Daher sind alle Zentren, auch die außerhalb Deutschlands, im Ergebnisbericht gemäß § 42b AMG aufzuführen.
Was ist unter den Begriffen „Prüfpräparat“, „Testprüfpräparat“ und „Vergleichsprüfpräparat“ zu verstehen. Ist es dabei von Bedeutung, ob ein Prüfpräparat innerhalb der Zulassungsbedingungen angewendet oder im „Off-Label Use“ geprüft wurde?
Unter Prüfpräparat sind die Arzneimittel zu verstehen, die in einer klinischen Prüfung untersucht wurden und in § 3 Absatz 3 der GCP-Verordnung folgendermaßen definiert sind:
„Prüfpräparate sind Darreichungsformen von Wirkstoffen oder Placebos, die in einer klinischen Prüfung am Menschen getestet oder als Vergleichspräparate verwendet oder zum Erzeugen bestimmter Reaktionen am Menschen eingesetzt werden. Hierzu gehören Arzneimittel, die nicht zugelassen sind, und zugelassene Arzneimittel, wenn diese im Rahmen einer klinischen Prüfung am Menschen in einer anderen als der zugelassenen Darreichungsform oder für ein nicht zugelassenes Anwendungsgebiet oder zum Erhalt zusätzlicher Informationen über das zugelassene Arzneimittel eingesetzt werden.“
Prüfpräparate werden unterschieden in Testprüfpräparate, als die Prüfpräparate, die im eigentlichen Fokus der Untersuchung stehen (engl.: "IMP being tested"), und Vergleichsprüfpräparate, die im Vergleich zu den Testprüfpräparaten untersucht werden (engl.: "comparator IMP"). § 42b Absatz 2 kommt (nur) dann zur Anwendung, wenn das Testprüfpräparat in einer klinischen Prüfung zum Zeitpunkt der klinischen Prüfung in Deutschland zugelassen war. Im Webportal für die Einreichung der Ergebnisberichte gemäß § 42b AMG sind jedoch alle Prüfpräparate anzugeben. Sofern die klinische Prüfung auch in der EU / EWR durchgeführt wurde, entspricht dies den Angaben im Genehmigungsantrag des EudraCT-Formulars. Im Webportal ist jeweils durch Auswahl des entsprechenden Feldes anzugeben, ob das Arzneimittel Testprüfpräparat oder Vergleichsprüfpräparat war. Für alle Prüfpräparate ist es dabei unerheblich, ob diese innerhalb der Zulassungsbedingungen oder außerhalb angewendet wurden.
Gilt § 42b AMG auch für gegenwärtig noch „fiktiv zugelassene“ Arzneimittel?
Für Arzneimittel, die im Sinne von § 105 Absatz 1 AMG als zugelassen gelten, finden grundsätzlich alle Vorschriften des AMG Anwendung, d.h. es gelten auch hier die Vorschriften des § 42b Absatz 2 AMG sowie die entsprechenden Übergangsvorschriften des § 145 AMG für klinische Prüfungen mit diesen Arzneimitteln.
Ab welchem Zeitpunkt / Zulassungsdatum müssen Generika gemeldet werden?
Für Generika gelten die gleichen gesetzlichen Fristen, wie für nicht generisch zugelassene Arzneimittel.
Es werden sowohl konfirmatorische Studien des pharmazeutischen Unternehmers als auch Behandlungsstudien für eine Indikationserweiterung eingereicht. Kommt es zu Doppelmeldungen durch Verpflichtungen nach § 42b Absatz 1 und § 42b Absatz 2 AMG, da das Produkt bereits zugelassen ist?
Ja, sofern ein Arzneimittel bereits zugelassen ist, können bei klinischen Prüfungen mit dem zugelassenen Arzneimittel als Prüfpräparat Meldeverpflichtungen sowohl nach § 42b Absatz 1 als auch nach Absatz 2 AMG erwachsen, wenn die klinische Prüfung auch konfirmatorisch für eine Zulassungsänderung ist. Das Webportal bietet hier die Möglichkeit bei der Einreichung anzugeben, dass ein bestimmter Ergebnisbericht sowohl entsprechend der Vorschriften in Absatz 1 und Absatz 2 eingereicht wird. Damit kann beiden Verpflichtungen mit einer Einreichung nachgekommen werden, sofern sich die Meldeverpflichtung an dieselbe natürliche oder juristische Person richtet. Die unterschiedlichen Fristen sind zu beachten.
Wie ist die Situation für klinische Prüfungen, deren Daten während des Zulassungsverfahrens noch nicht verfügbar waren und infolge dessen nicht in den Zulassungsunterlagen enthalten sind, die aber beendet werden, bevor die Zulassung erteilt wurde? Gelten für diese Studien überhaupt die Vorschriften des § 42b AMG und wenn ja, dann die des Absatzes 1 und/oder die des Absatzes 2?
Aufgrund der strafbewehrten Verpflichtung zur vollständigen Einreichung von Zulassungsunterlagen, sollte diese Konstellation nur in einigen wenigen Fällen eintreten. Sofern eine klinische Prüfung für die Zulassung nicht konfirmatorisch war und zum Zeitpunkt der Zulassung auch bereits beendet war, kommt § 42b AMG nicht zu Anwendung. Werden die Daten dieser klinischen Prüfung dann aber in der Folge für eine Zulassungsänderung verwendet, kommt § 42b Absatz 1 AMG zur Anwendung.
Wie ist eine klinische Prüfung zu bewerten, die vor der Zulassung begonnen, aber erst nach Zulassung beendet wurde?
War das Arzneimittel im Laufe der klinischen Prüfung zu einem Zeitpunkt zugelassen, ist ein Ergebnisbericht nach § 42b Absatz 2 AMG einzureichen. Dies trifft auch dann zu, wenn das Arzneimittel zum Zeitpunkt der Genehmigung der klinischen Prüfung noch nicht zugelassen war, sondern erst im Verlauf der klinischen Prüfung eine Zulassung erhalten hat.
Sind klinische Studien mit registrierten traditionellen Arzneimitteln von § 42b AMG betroffen? Beispiel: Mit einem nach § 39a bis d AMG registriertem Arzneimittel wird/wurde eine klinische Prüfung nach § 40 bis 42 durchgeführt, z. B. um eine Neuzulassung zu erreichen. Die Zulassung wird aber nicht erteilt bzw. der Zulassungsantrag wird aufgrund der Studienergebnisse nicht gestellt.
Auch klinische Prüfungen mit homöopathischen oder registrierten traditionellen pflanzlichen Arzneimitteln bedürfen in Deutschland der Genehmigung nach § 42 AMG. Ergebnisberichte gemäß § 42b AMG sind aber nur für die Arzneimittel vorzulegen, die zugelassenen sind bzw. eine Genehmigung zum Inverkehrbringen haben. Ausschließlich registrierte Arzneimittel unterliegen nicht der Verpflichtung nach § 42b AMG. Erhält ein registriertes Arzneimittel darüberhinaus jedoch eine Zulassung, sind entsprechende Berichte nach § 42b Absatz 1 AMG einzureichen.
Inverkehrbringen von Dubletten bei unterschiedlichen Zulassungsinhabern: Kann ein Zulassungsinhaber bei seiner Meldung auch die Einreichungsnummer (ENR) der Dubletten eines anderen Zulassungsinhabers im Webportal mit eintragen und erlischt damit die Verpflichtung des anderen Zulassungsinhabers im Falle unterschiedlicher juristischer Personen?
Grundsätzlich kann ein pharmazeutischer Unternehmer einen anderen pharmazeutischen Unternehmer beauftragen, die Einreichungen über das Webportal vorzunehmen. Im Falle von Dubletten- oder auch "Informed Consent"-Zulassungen ist jedoch keine Meldung erforderlich, da diesen Zulassungen keine eigenen Studien zugrunde liegen (vollständige Bezugnahme).
Wie ist zu verfahren, wenn bei einer zentralen Zulassung noch keine Einreichungsnummer (ENR) durch die zuständige Bundesoberbehörde vergeben worden ist. Kann diese dann weggelassen werden?
Nein, die ENR wird benötigt, damit Ergebnisberichte, die gemäß § 42b Absatz 1 AMG eingereicht werden, dem entsprechenden Arzneimittel im PharmNet.Bund-Arzneimittelsystem zugeordnet werden können. Liegt dem pharmazeutischen Unternehmer die ENR bei der Einreichung noch nicht vor, wird dieser gebeten, Kontakt mit der zuständigen Bundesoberbehörde aufnehmen, damit eine ENR vergeben wird.
Müssen bei den Angaben für Test- bzw. Vergleichsprüfpräparate alle eingesetzten Dosisstärken angegeben werden oder genügt es ein Arzneimittel mit einer Dosisstärke stellvertretend für alle Dosisstärken einzugeben?
Da unterschiedliche Dosisstärken auch unterschiedliche Zulassungsnummern aufweisen, ist es für die Verknüpfung im Arzneimittelinformationssystem notwendig, alle Dosisstärken anzugeben.
Sollten im Eingabefeld für die Einreichungsnummern (ENR) alle zu dem untersuchten Produkt gehörenden Einreichungsnummern aufgeführt werden, oder nur die, die den Dosisstärken entsprechen, welche in der klinischen Prüfung wirklich verwendet wurden?
Wird eine Meldung nach § 42b Absatz 1 AMG vorgenommen, sind die ENRs anzugehen, für die die Studie konfirmatorisch bei der Zulassung (Zulassungsänderung) war. Wird eine Meldung nach § 42b Absatz 2 AMG vorgenommen, sollen alle ENRs der Arzneimittel angegeben werden, die auch tatsächlich als Prüfpräparat verwendet wurden, d.h. diejenigen Arzneimittel, die auch im Eudra-CT Antragsformular zur Genehmigung der klinischen Prüfung gelistet waren.
Bei zentralen Zulassungen gibt es pro Produkt bzw. Dosisstärke in der Regel mehrere Zulassungsnummern. Können in diesem Fall die Zulassungsnummern als Bereich angeben werden (z.B.: EU/1/04/xxx/005 – 008) oder muss jede Zulassungsnummer einzeln und vollständig eingegeben werden?
Das aktuelle Web-Portal erlaubt technisch keine Bereichsangaben, es sind daher alle Zulassungsnummern einzeln aufzuführen.
Fallbeispiel: Ein pharmazeutischer Unternehmer erhält für ein Arzneimittel, welches vor dem 1.1.2011 bereits zugelassen war, nach dem 1.1.2011 eine Indikationserweiterung. Sind Ergebnisberichte der Studien, die diese Indikationserweiterung unterstützen, sechs Monate nach Erteilung der Indikationserweiterung einzureichen, auch wenn kein Studienzentrum in Deutschland betroffen war?
Ja. Rechtsgrundlage ist § 42b Absatz 1 AMG. Im Gegensatz zu Absatz 2 zielt die Vorschrift in Absatz 1 auf den Ort des Inverkehrbringens (Geltungsbereich des AMG) und nicht auf den Ort der Studiendurchführung ab. Siehe hier zu auch Punkt 1 der Bekanntmachung des Bundesgesundheitsministeriums vom 3.8.2011
Wie verhält es sich, wenn die Zulassung nach Beendigung der Studie, aber vor Ablauf der Veröffentlichungsfrist von einem Jahr erlischt?
Da das Arzneimittel während der klinischen Prüfung zugelassen war, ist ein Ergebnisbericht nach § 42b Absatz 2 AMG einzureichen.
Kann eine CRO den Dateninput für den Zulassungsinhaber / Sponsor übernehmen?
Ja, es kann jede vom Zulassungsinhaber (§ 42b Absatz 1 AMG) bzw. Sponsor (§ 42b Absatz 2 AMG) entsprechend bevollmächtigte Person, also auch eine CRO, die Dateneinreichung vornehmen.
Wie sind Biosimilars bzgl. der Meldeverpflichtung nach § 42b AMG zu bewerten?
Als Biosimilar zugelassene Arzneimittel bedürfen konfirmatorischer klinischer Prüfungen für ihre Zulassung. Diese sind daher entsprechend § 42b Absatz 1 AMG vorzulegen. Klinische Prüfungen mit zugelassenen Biosimilar-Arzneimitteln unterliegen ebenfalls den Verpflichtungen nach § 42b Absatz 2 AMG. § 145 gilt entsprechend auch für diese Arzneimittel.
Es werden Studien mit einer neuen, noch nicht zugelassenen Stärke eines bereits zugelassenen Arzneimittels in Deutschland durchgeführt. Welcher Absatz des § 42b AMG tritt in diesem Fall in Kraft?
In diesem Fall tritt § 42b Absatz 1 AMG in Kraft. Der Bericht ist innerhalb von sechs Monaten nach Erteilung der Zulassung oder der Genehmigung für das Inverkehrbringen der zuständigen Bundesoberbehörde zur Verfügung zu stellen.
Ist es ausreichend, in Ergebnisberichten nach § 42b Absatz 2 AMG lediglich den Wirkstoff anzugeben oder muss auch der Handelsname genannt werden?
Alle klinischen Prüfungen, deren Ergebnisberichte nach § 42b Absatz 2 AMG eingereicht werden, wurden mit bereits zugelassenen oder für das Inverkehrbringen genehmigten Arzneimitteln durchgeführt. Daher ist nach Mindestangaben für eine Synopse nach ICH E3 neben dem Wirkstoff auch der Handelsname des Arzneimittels anzugeben.
Müssen bei den Angaben für Test- bzw. Vergleichsprüfpräparate bei der Einreichung über das Web-Portal alle Packungsgrößen für Test- und Vergleichsprüfpräparate genannt werden oder genügt es, ein Arzneimittel mit einer Packungsgröße stellvertretend für alle Packungsgrößen einzugeben?
Da unterschiedliche Packungsgrößen auch unterschiedliche Zulassungsnummern aufweisen, ist es für die Verknüpfung im Arzneimittelinformationssystem notwendig, bei der Einreichung über das Web-Portal alle Packungsgrößen anzugeben.
Kann für ein verwendetes Prüfpräparat, welches keine Zulassung in Deutschland hat, die Zulassungsnummer/ENR eines Arzneimittels angegeben werden, welches möglichst exakt mit dem Prüfpräparat vergleichbar ist?
In diesem Fall muss zwischen Test- und Vergleichsprüfpräparat unterschieden werden. Da die Ergebnisberichte nach § 42b sowohl nach Abs. 1 als auch nach Abs. 2 AMG erst nach der Erteilung der Zulassung eingereicht werden müssen, hat das Testprüfpräparat zu diesem Zeitpunkt stets eine Zulassungsnummer/ENR in Deutschland, die auch angegeben werden soll.
Im Fall der Vergleichsprüfpräparate ist es möglich, dass diese keine Zulassung in Deutschland haben. Dann soll die Zulassungsnummer/ENR eines Arzneimittels angegeben werden, welches möglichst exakt mit dem Prüfpräparat vergleichbar ist.
Welche Angaben sind unter Punkt 6 und 7 der Synopse („Investigators“, „Study centres“) erforderlich?
Gemäß der Bekanntmachung des Bundesministeriums für Gesundheit vom 3. August 2011 sind als Mindestangaben im Ergebnisbericht klinischer Prüfungen gemäß § 42b AMG unter anderem sämtliche Prüferinnen bzw. Prüfer und sämtliche Prüfzentren aufzuführen. Aufgrund von Unsicherheiten im Umgang mit personenbezogenen Daten haben die zuständigen Behörden BfArM, DIMDI und PEI eine gesonderte Information zu diesem Themenkomplex veröffentlicht.
Betrifft § 42b Absatz 2 AMG alle klinischen Prüfungen, die mit einem in Deutschland zugelassenen Prüfpräparat durchgeführt wurden?
Hier ist zwischen Test- und Vergleichsprüfpräparat zu differenzieren. § 42b Absatz 2 AMG betrifft nur die klinischen Prüfungen, in denen das Testprüfpräparat zugelassen war.
Da die Erstfassung des § 42b Absatz 2 AMG, wie sie am 1.1.2011 in Kraft getreten war, keine Differenzierung zwischen Test- und Vergleichsprüfpräparaten vorgenommen hatte, hat dies gelegentlich zu der Frage geführt, ob damit nicht automatisch auch alle klinischen Prüfungen der Phase III (oder gar der Phase II) unter die Berichtspflicht nach § 42b Absatz 2 AMG fallen, falls in diesen Studien das nicht-zugelassene Testprüfpräparat gegen ein zugelassenes Vergleichsprüfpräparat getestet wurde und somit ein bereits zugelassenes Arzneimittel auch in diesen Studien untersucht wurde. Dies war bereits mit der Erstfassung des Absatz 2 nicht intendiert, wie auch der Bekanntmachung des Bundesgesundheitsministeriums vom 03.08.2011 zu entnehmen war, und ist nun mit der Änderung durch das „Zweite Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften“ auch im Text des Absatz 2 AMG noch einmal klargestellt worden. Dort heißt es nun: „Wird eine klinische Prüfung mit einem bereits zugelassenen oder für das Inverkehrbringen genehmigten Arzneimittel durchgeführt und wird dieses nicht als Vergleichspräparat eingesetzt, hat der Sponsor die Ergebnisse der klinischen Prüfung innerhalb eines Jahres nach ihrer Beendigung entsprechend Absatz 1 zur Verfügung zu stellen.“ Damit ist klargestellt, dass nur die klinischen Prüfungen, bei denen das Testprüfpräparat, also das Prüfpräparat, auf das sich die Fragestellung der Studie fokussiert, zum Zeitpunkt der Studiendurchführung zugelassen war, unter die Regelungen des § 42b Absatz 2 AMG fallen.
An welchen Kriterien ist zu erkennen, welche klinischen Prüfungen einen Ergebnisbericht nach § 42b Absatz 2 AMG erfordern?
Mindestens eines der Testprüfpräparate, das in der jeweiligen klinischen Prüfung verwendet wurde, muss entweder vor oder noch während der Dauer der klinischen Prüfung, d.h. noch vor deren Beendigung, zugelassen gewesen sein.
§ 42b Absatz 2 AMG gilt nur für Testprüfpräparate, die in Deutschland zugelassen sind oder waren und für klinische Prüfungen, die bei den deutschen Bundesoberbehörden (BfArM oder PEI) genehmigt wurden. Dass das betreffende Testprüfpräparat in Deutschland zugelassen ist, erkennen Sie an der deutschen oder zentralen Zulassungsnummer. Da bereits eine Zulassung vorliegt, ist auch ein Handelsname für das jeweilige Testprüfpräparat vorhanden. Alle Testprüfpräparate der jeweiligen klinischen Prüfung, auf die diese Kriterien zutreffen, sind im Ergebnisbericht anzugeben. Bei der Einreichung der Ergebnisberichte über das Web-Portal sind die vollständigen Angaben sowohl über Test- als auch Vergleichsprüfpräparate zu machen.
An welchen Kriterien ist zu erkennen, welche klinischen Prüfungen einen Ergebnisbericht nach der Übergangsvorschrift des § 145 AMG erfordern?
Die klinische Prüfung wurde im Zeitraum vom 6. August 2004 bis zum 1. Januar 2011 durchgeführt und in der entsprechenden klinischen Prüfung haben die §§ 40 bis 42 in der ab dem 06. August 2004 geltenden Fassung Anwendung gefunden, d.h. es war eine Genehmigung für die klinische Prüfung durch eine der beiden Bundesoberbehörden (BfArM oder PE) erforderlich. Sofern eine klinische Prüfung nach dem 6. August 2004 zwar begonnen wurde, aber aufgrund der Übergangsregelungen in § 138 Abs. 3 AMG keiner Genehmigung nach § 42 Absatz 2 AMG bedurfte, ist kein Bericht erforderlich.
Die Kriterien zur Bestimmung der klinischen Studien, für die ein Ergebnisbericht einzureichen ist, entsprechen bis auf die oben genannten und die jeweilige Einreichungsfrist den Kriterien nach § 42 b (Abs. 1 oder Abs. 2).
Sind auch Ergebnisberichte gemäß § 42b Absatz 2 AMG einzureichen, wenn das Testprüfpräparat der jeweiligen klinischen Prüfung modifiziert worden ist?
Ja, es sind Ergebnisberichte gemäß § 42b einzureichen, falls das jeweilige Arzneimittel zugelassen ist und modifiziert wurde. Modifikationen sind in diesem Fall beispielsweise ein geänderter Filmüberzug oder eine fehlende Prägung im Fall von Tabletten. Es sind auch Ergebnisberichte gemäß Absatz 2 einzureichen, wenn das entsprechende zugelassene Arzneimittel umgearbeitet wurde. Ein Beispiel wäre eine Suspension, die aus Tabletten hergestellt wurde. Es kommt häufig vor, dass umgearbeitete (z.B. verblindete) Prüfpräparate statt unveränderter Handelsware eingesetzt wurden. In solchen Fällen geben Sie bitte die Zulassungsnummer (oder ENR) des entsprechenden Handelspräparats an.
Sind auch Ergebnisberichte gemäß § 42b Absatz 2 AMG einzureichen, wenn das Testprüfpräparat der jeweiligen klinischen Prüfung modifiziert worden ist?
Ja, es sind Ergebnisberichte gemäß § 42b Absatz 2 einzureichen, falls das jeweilige Arzneimittel zugelassen ist und dahingehend modifiziert wurde, dass es sich vom Grundsatz her um das zugelassenen Handelspräparat handelt. In solchen Fällen geben Sie bitte die Zulassungsnummer (oder ENR) des entsprechenden Handelspräparats an.
Zur Erleichterung der Abgrenzung orientieren Sie sich bitte an nachfolgender Tabelle.
Abgrenzungen für die Berichtspflicht nach § 42b Absatz 2 bei der Modifikation von Arzneimitteln
| Fallkonstruktion | Berichtspflicht nach § 42b (2) AMG? | Begründung |
|---|---|---|
Zugelassenes Fertigarzneimittel, studienspezifisch verpackt Beispiel: | ja | Das zugelassene Fertigarzneimittel als solches ist unverändert. Das Arzneimittel wird lediglich neu verpackt. Die klinische Studie wird mit einem zugelassenen Arzneimittel durchgeführt. |
Nicht funktionelle Modifikation zum Zweck der Verblindung Beispiel: | ja | Die Modifikation ist nicht funktionell. Sie dient lediglich dem Zweck der Verblindung. |
Zugelassenes Fertigarzneimittel, welches in der klinischen Prüfung mit einer geänderten Verwendbarkeitsdauer eingesetzt wird Beispiel: Im Antrag zur klinischen Prüfung wird ein vereinfachtes IMPD vorgelegt, in dem durch entsprechende Stabilitätsdaten eine Verwendbarkeitsfrist von 4 Jahren nachgewiesen wird. | ja | Es handelt sich vom Grundsatz her um das zugelassene Fertigarzneimittel, auch wenn die Verwendbarkeitsdauer gegenüber der Marktware verändert ist. |
Unterschiede in der Freigabespezifikation zwischen dem zugelassenen Fertigarzneimittel und der Variante des Arzneimittels, die in der klinischen Studie eingesetzt wird Beispiel: (*z.B. höhere Akzeptanzgrenzen für Abbauprodukte, erweiterte Akzeptanzgrenzen für den Wirkstoffgehalt, anderes Aussehen durch fehlende Prägung einer Tablette…). | ja | Es handelt sich vom Grundsatz her um das zugelassene Fertigarzneimittel. Dies trifft auch zu, wenn es nach einer Spezifikation freigegeben wurde, die nicht identisch ist mit der Freigabespezifikation, nach der die zugelassene Marktware freigegeben wird.
|
Verkapselung einer Tablette eines zugelassenen Fertigarzneimittels zum Zweck der Verblindung ohne weitere Hilfsstoffe in der Kapsel Beispiel: | ja | Das zugelassene Fertigarzneimittel als solches ist unverändert. Auch wenn hier das äußere Erscheinungsbild verändert wird (Tablette à Hartkapsel), liegt das Arzneimittel als solches noch vor. Die Modifikation dient der Verblindung der Studie und nicht der Schaffung eines neuen Arzneimittels. |
Verkapselung einer Tablette eines zugelassenen Fertigarzneimittels zum Zweck der Verblindung mit weiteren Hilfsstoffen in der Kapsel Beispiel:
| ja | Das zugelassene Fertigarzneimittel als solches ist unverändert. Auch wenn hier das äußere Erscheinungsbild verändert wird, liegt das Arzneimittel noch vor. Die Modifikation dient der Verblindung der Studie und nicht der Schaffung eines neuen Arzneimittels. Daran ändert auch der weitere Hilfsstoff nichts. Hier sollen Leerräume aufgefüllt werden, um ein „Rappeln“ der Tablette in der Kapsel zu verhindern. Die Funktionalität der ursprünglichen Tablette wird nicht verändert. |
Schaffung einer neuen Stärke durch Verkapselung unveränderter Fertigarzneimittel Beispiel: | ja | Das zugelassene Fertigarzneimittel liegt in unveränderter Form vor. Im Grunde genommen erfolgt nur eine neue Dosierung. Die Dosierung von 200 mg kann auch durch die separate Verabreichung der beiden einzelnen 100 mg Tabletten erreicht werden. |
Schaffung einer neuen Stärke durch Verkapselung geteilter Tabletten Beispiel: | ja | Das zugelassene Fertigarzneimittel wurde in einer nicht signifikanten Form modifiziert. Die Anwendung geteilter Tabletten gehört zur gebräuchlichen Praxis bei der Anwendung zugelassener Fertigarzneimittel. |
Schaffung einer neuen Stärke durch signifikantes Verändern eines zugelassenen Fertigarzneimittels Beispiel: | nein | Das zugelassene Fertigarzneimittel liegt nicht mehr vor. Ein neues Arzneimittel wird geschaffen. Das ursprüngliche Fertigarzneimittel ist im Grunde genommen nur noch Quelle für den Wirkstoff. |
Komplette Herstellung eines Arzneimittels mit einem Wirkstoff, der auch schon in anderen zugelassenen Fertigarzneimitteln enthalten ist Beispiel: | nein | Ein neues Arzneimittel wird geschaffen, auch wenn es den Wirkstoff schon in der gleichen Stärke und der gleichen Darreichungsform bzw. der gleichen Art der Anwendung gibt. Der Fall ist analog zur Situation der Generika. |
Schaffung einer neuen Darreichungsform mit anderer Art der Anwendung aus einem zugelassenen Fertigarzneimittel Beispiel: | nein | Ein neues Arzneimittel wird geschaffen. Insbesondere ändern sich die Art der Anwendung und die Darreichungsform. |