Anwendungsbeobachtungen sind Untersuchungen, die dazu bestimmt sind, Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln. Unter den Begriff der Anwendungsbeobachtungen können nichtinterventionelle Studien im Sinne von Artikel 2 Absatz 2 Nummer 4 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 fallen. Die Studienziele von Anwendungsbeobachtungen sind jedoch nicht auf Sicherheit und/oder Wirksamkeit zugelassener oder registrierter Arzneimittel begrenzt. Es können auch anderweitige Erkenntnisse in Bezug auf zugelassene oder registrierte Arzneimittel gesammelt werden, wie beispielsweise Informationen zur Evaluation pharmakoökonomischer Aspekte, zum Versorgungsgeschehen bei der Behandlung mit Arzneimitteln oder Beurteilung der Anwenderzufriedenheit und Lebensqualität.

Eine Anwendungsbeobachtung ist keine klinische Prüfung gemäß Artikel 2 Absatz 2 Nummer 2 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 und ist daher auch nicht genehmigungspflichtig. Sie ist aber gemäß § 67 Absatz 6 AMG den kassenärztlichen Bundesvereinigungen, dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen, dem Verband der Privaten Krankenversicherung e.V. sowie der zuständigen Bundesoberbehörde unverzüglich anzuzeigen.

Die Nichtintervention ist dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung entsprechend der üblichen ärztlichen Behandlungspraxis durchgeführt wird. Soweit es sich um ein zulassungspflichtiges oder nach § 21a Abs. 1 AMG genehmigungspflichtiges Arzneimitteln handelt, erfolgt die Behandlung gemäß den in der Zulassung oder der Genehmigung festgelegten Angaben für seine Anwendung. Die Beobachtung der Anwendung von zugelassenen bzw. genehmigten Arzneimitteln außerhalb der zugelassenen Indikationen, Population und/oder Posologie (Off-Label-Use) ist bei Anwendungsbeobachtungen nicht zulässig. Der Off-Label-Use in Deutschland regelhaft nicht durch die gesetzlichen Krankenkassen erstattet wird, entspricht eine solche Behandlungsstrategie nicht der normalen klinischen Praxis. Eine Ausnahme stellt lediglich ein vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) anerkannter Off-Label-Use eines zugelassenen Arzneimittels aufgrund einer Stellungnahme der beim BfArM eingerichteten Expertengruppen gemäß §§ 35c Absatz 1 i.V.m. 92 Absatz 1 Satz 2 Nummer 6 Sozialgesetzbuch Fünftes Buch (SGB V) dar.

Ein Arzneimittel darf nicht zu dem Zweck verordnet werden, einen Patienten in eine Anwendungsbeobachtung einzuschließen. Verordnung eines Arzneimittels und Einschluss des Patienten in eine Anwendungsbeobachtung sind zu trennen. Diese Trennung ist z.B. dann realisiert, wenn der Patient erst für die Anwendungsbeobachtung identifiziert wurde, nachdem die Entscheidung über die Therapie getroffen worden ist.

Das für einen Erkenntnisgewinn notwendige systematische Beobachten erfordert Vorgaben zur Erhebung von Daten sowie zu Art und Umfang der Dokumentation und deren Kontrolle. In Abhängigkeit vom Erkenntnisziel sind Vorgaben für die behandelnden ärztlichen Personen unumgänglich, um eine ausreichende Beobachtungskonsistenz und eine ausreichend hohe Qualität bezüglich Güte und Vollständigkeit der erhobenen Daten zu erreichen. Eine systematische Zuordnung der Patienten zu Behandlungsarmen (Randomisierung) ist jedoch unzulässig. Die Anwendung muss ausschließlich gemäß der üblichen medizinischen Praxis erfolgen. Darüber hinaus darf beim Patienten kein zusätzliches Diagnose- oder Überwachungsverfahren benutzt werden.

Fragebögen können dann als Instrument in einer Anwendungsbeobachtung herangezogen werden, wenn ihre Inhalte nicht über die im Rahmen der üblichen ärztlichen Praxis abzufragenden Informationen hinausgehen. Dabei sind die datenschutzrechtlichen Belange zu beachten. Gemäß § 21 Absatz 4 AMG entscheidet die zuständige Bundesoberbehörde auf Antrag der zuständigen Landesbehörde über die Genehmigungspflicht einer klinischen Prüfung. Dies betrifft auch die Abgrenzung von klinischen Prüfungen gegenüber nichtinterventionellen Studien. Entsprechende Abgrenzungsfragen sind daher zunächst an die zuständige Landesbehörde zu richten, um dieser Gelegenheit zur Stellungnahme zu geben (https://www.zlg.de/arzneimittel/deutschland/laenderbehoerden.html). Die zuständige Landesbehörde wird dann ggf. einen Antrag zur Entscheidung an die zuständige Bundesoberbehörde richten.

Bei Anwendungsbeobachtungen handelt es sich um Untersuchungen, die dazu bestimmt sind, Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln (§ 67 Absatz 6 Satz 1 Arzneimittelgesetz). Daher können in einer Anwendungsbeobachtung nur Daten zu solchen Arzneimitteln erfasst werden, die zugelassen oder registriert sind. Daten zu Rezepturarzneimitteln können nicht innerhalb einer Anwendungsbeobachtung erhoben werden.

Sollte eine Studie zu Rezepturarzneimitteln geplant sein, sollte eine Abklärung hinsichtlich der Einordnung der Studie mit der zuständigen Landesbehörde (https://www.zlg.de/arzneimittel/deutschland/laenderbehoerden) erfolgen. Die Landesbehörden sind zuständig für die Einstufung einer Studie als genehmigungspflichtige klinische Prüfung und die Abgrenzung von nichtinterventionellen Studien gegenüber klinischen Prüfungen.

Im Rahmen der Anzeige sind Ort, Zeit, Ziel und Beobachtungsplan, Erhebungsbögen der Anwendungsbeobachtung anzugeben. Des Weiteren ist die aktuelle Fachinformation des Arzneimittels beizufügen. Der zuständigen Bundesoberbehörde ist innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Datenerfassung bei Untersuchungen mit Arzneimitteln, die zur Anwendung bei Menschen bestimmt sind, ein Abschlussbericht zu übermitteln.

Beobachtungspläne und Abschlussberichte werden vollständig im Internet veröffentlicht. Mit Ausnahme des Namens und der Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers oder des Sponsors sowie der Angabe des Namens und der Anschrift von nach Artikel 6 Absatz 1 lit. a) EU-Datenschutz-Grundordnung einwilligender Personen dürfen die genannten Dokumente keine personenbezogenen, insbesondere patientenbezogenen Daten enthalten. Entsprechende Informationen sind vom Einreichenden zu schwärzen. Beobachtungspläne und Abschlussberichte können in deutscher oder englischer Sprache verfasst sein.

Angaben zu AWB sind elektronisch zu übermitteln. Dafür stellt das BfArM ein Anzeigenportal zur Verfügung, das unter folgendem Link erreichbar ist: https://www.bfarm.de/awbpass-portal

Im Einzelnen sind den Bundesoberbehörden die folgenden Angaben zu übermitteln:

1. Art der Anzeige: Erstanzeige, Änderungsanzeige oder Einreichung eines Ergebnisberichts.
2. Angaben zum Anzeigenden: Institution, Name, Adresse (Postanschrift sowie E-Mail-Adresse und Kontakttelefonnummer), sowie Auftraggeber der AWB, falls die Anzeige bzw. AWB im Auftrag einer anderen Firma durchgeführt wird, zum Beispiel für ein pharmazeutisches Unternehmen.
3. Titel der Anwendungsbeobachtung: informativer Titel mit einem gebräuchlichen Begriff zur Angabe des Studiendesigns und des betreffenden Arzneimittels, Wirkstoffs oder der Arzneimittelklasse
4. Ziel der Anwendungsbeobachtung unter Angabe der primären Zielgröße.
5. Ort: Land der Durchführung, Angabe, ob es sich um eine nationale oder multinationale Studie handelt.
6. Geplanter Beginn der Datenerhebung: Bezeichnet den Zeitpunkt, ab dem erstmals Informationen über den ersten Patienten im Datensatz der Studie aufgezeichnet werden.
7. Geplantes Ende der Datenerhebung: Bezeichnet den Zeitpunkt, bis zu dem Patienten noch beobachtet werden sollen, d.h. noch Erfassungsbögen zu Patienten ausgefüllt werden.
8. Geplante Anzahl der einzuschließenden Patienten für die Studie insgesamt und in Deutschland.
9. Geplante Anzahl teilnehmender Ärzte für die Studie insgesamt und in Deutschland.

10. Betroffene Arzneimittel nach Angabe im Beobachtungsplan:

    1. bei einzelnen Präparaten Angabe des Arzneimittelnamens, des/der INN-Namen(s) und des zugehörigen deutschen 7-stelligen ATC-Codes und der Zulassungsnummer
    2. bei Beobachtung von allen zugelassenen Präparaten zu einem Wirkstoff Angabe laut Beobachtungsplan des/der INN-Namen(s) und des 7-stelligen ATC-Codes,
    3. bei Beobachtung aller zugelassenen Präparate von Substanzklassen laut Beobachtungsplan Angabe des/der 5-stelligen ATC-Code(s) und des Namens der Substanzklasse(n),
    4. bei unspezifischer Erfassung aller verordneten Arzneimittel eines Patienten ohne Erfassung bestimmter Präparate oder Substanzklassen Angaben zur Art der Erfassung und der erfassten Arzneimittel.
11. Beobachtungsplan und Erfassungsbögen/CRF der AWB unter Angabe der Kennziffer der Fassung und dem Datum der letzten Fassung (als ungeschütztes PDF-Dokument, bitte keine gescannten Bild-Dateien) sowie die Fachinformation (falls einzelne Präparate oder Wirkstoffe beobachtet werden). Der eingereichte Beobachtungsplan wird durch die BOB in einem Internetportal veröffentlicht.
12. Sofern zutreffend, ein statistischer Analyseplan (SAP).
13. Falls zutreffend, der Abschlussbericht der Anwendungsbeobachtung (als ungeschütztes PDF-Dokument, bitte keine gescannten Bild-Dateien). Der eingereichte Abschlussbericht wird durch das BfArM in einem Internetportal veröffentlicht.
14. Bestätigung der Richtigkeit der Angaben, eine Bestätigung, dass der Anzeigende berechtigt ist, die Anzeige vorzunehmen und von der Veröffentlichung der Angaben und eingereichten Dokumente in einem Internetportal Kenntnis hat.
15. Falls zutreffend, bei Einreichung des Abschlussberichtes eine Bestätigung, dass der eingereichte Abschlussbericht entsprechend den Vorgaben nach § 42b Absatz 2 Sätze 1 und 4 AMG eingereicht wird. Danach muss der Bericht alle Ergebnisse enthalten, unabhängig davon, ob sie günstig oder ungünstig sind. Mit Ausnahme des Namens und der Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers oder des Sponsors sowie der Angabe des Namens und der Anschrift von nach Artikel 6 Absatz 1 lit. a) EU-Datenschutz-Grundordnung einwilligender Personen dürfen in dem Bericht keine personenbezogenen, insbesondere patientenbezogenen Daten enthalten sein.

Bitte verwenden Sie zur Meldung von Anwendungsbeobachtungen das Anzeigenportal, das unter folgendem Link erreichbar ist: https://www.bfarm.de/awbpass-portal. Zur Durchführung einer Anzeige muss ein passwortgeschütztes Benutzerkonto mit Angaben zum Anzeigenden angelegt werden.

Das bisherige Anzeigeverfahren über das PDF-Formular entfällt.

Der Beobachtungsplan ist als nicht kopiergeschütztes PDF-Dokument in elektronischer Form einzureichen. Bitte hängen Sie den Beobachtungsplan an die E-Mail zur Anzeige von Anwendungsbeobachtungen an.

Beobachtungspläne dürfen keine personenbezogenen Daten enthalten, so lange keine entsprechende Einwilligung dieser Personen nach Artikel 6 Absatz 1 lit. a) EU-Datenschutz-Grundordnung vorliegt. Entsprechende Angaben sind vom Einreichenden zu schwärzen. Die übermittelten Beobachtungspläne werden durch die zuständige Bundesoberbehörde der Öffentlichkeit über ein Internetportal zur Verfügung gestellt.

Der Beobachtungsplan soll nach den geltenden Empfehlungen bekannter wissenschaftlicher oder regulatorischer Leitlinien verfasst werden. Entsprechende Vorgaben finden sich zum Beispiel bei den „Guidelines for Good Pharmacoepidemiology Practices“ (GPP) der „International Society for Pharmacoepidemiology“ (ISPE), in den Empfehlungen des „ENCePP Guide on Methodological Standards in Pharmacoepidemiology“, oder den Leitlinien für Gute Epidemiologische Praxis (GEP) der Deutschen Gesellschaft für Epidemiologie (DGEpi). Die entsprechenden Empfehlungen und Muster für Protokolle für nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung entsprechend des GVP Moduls VIII bzw. der Durchführungsverordnung (EU) Nr. 520/2012 der Kommission können ebenfalls als Grundlage zur Protokollentwicklung herangezogen werden.

Da die Vorschrift des § 67 Absatz 6 Satz 1 AMG auf das „Durchführen“ von Untersuchungen abstellt, sind implizit auch während der Durchführung vorgenommene Änderungen von Ort, Zeit, Ziel und Beobachtungsplan der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden.

Hierbei genügt die Anzeige wesentlicher Änderungen. Darunter sind solche Änderungen zu verstehen, die geeignet sind, sich auf die Sicherheit, die physische oder mentale Gesundheit der teilnehmenden Personen auszuwirken oder geeignet sind, die Studienresultate oder deren Auslegung zu beeinflussen, wie zum Beispiel die Änderung von primären oder sekundären Zielgrößen, Änderungen der Studienpopulation oder wesentliche Änderung des Studienumfangs (+/- 10%), Änderungen der Definitionen der Haupt-Expositionsgrößen, der Endpunkte, von Störgrößen oder aber Änderungen des Analyseplans. Es ist zu beachten, dass durch die Änderung des Beobachtungsplanes der nichtinterventionelle Charakter der Studie nicht verletzt werden darf.

Im Rahmen einer solchen Anzeige sollten die wesentlichen Änderungen zu der Erstanzeige angegeben sowie ein aktualisierter Beobachtungsplan eingereicht werden, welcher die Änderungen abbildet. Zur Kommentierung der relevanten Änderungen kann das Feld für Bemerkungen im Formular verwendet werden.

Der Abschlussbericht ist als nicht kopiergeschütztes PDF-Dokument in elektronischer Form innerhalb von zwölf Monaten nach Ende der Datenerfassung einzureichen.

Bei Einreichung des Abschlussberichtes sind die bei der Erstanzeige gemachten Angaben zur Studie basierend auf den tatsächlichen Daten der abgeschlossenen Studie zu aktualisieren (zum Beispiel tatsächliche Zahl der eingeschlossenen Patienten, etc.).

Der Abschlussbericht sollte nach den geltenden Empfehlungen bekannter wissenschaftlicher oder regulatorischer Leitlinien verfasst werden. Entsprechende Vorgaben finden sich zum Beispiel im STROBE-Statement (STrengthening the Reporting of OBservational studies in Epidemiology). Die entsprechenden Empfehlungen und Muster für Abschlussberichte für nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung entsprechend des GVP Moduls VIII bzw. der Durchführungsverordnung (EU) Nr. 520/2012 der Kommission können ebenfalls als Grundlage für Abschlussberichte herangezogen werden.

Die Berichte müssen alle Ergebnisse unabhängig davon, ob sie günstig oder ungünstig sind, enthalten. Mit Ausnahme des Namens und der Anschrift des Durchführenden sowie der Angabe des Namens und der Anschrift von nach Artikel 6 Absatz 1 lit. a) EU-Datenschutz-Grundordnung einwilligender Personen dürfen die Berichte keine personenbezogenen, insbesondere patientenbezogenen Daten enthalten. Entsprechende Angaben sind durch den Einreichenden zu schwärzen. Die übermittelten Abschlussberichte werden durch die zuständige Bundesoberbehörde der Öffentlichkeit über ein Internetportal zur Verfügung gestellt.

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) bietet seit dem 26.03.2015 einen Online-Zugang zur Datenbank Anwendungsbeobachtungen. Die Datenbank umfasst Informationen zu Titel, Ziel, Beginn und Ende der Anwendungsbeobachtungen sowie über beobachtete Arzneimittel. Daneben sind die dem BfArM angezeigten Beobachtungspläne und Abschlussberichte einsehbar. Diese dürfen keine personenbezogenen Daten enthalten, so lange keine entsprechende Einwilligung nach EU-Datenschutz-Grundverordnung vorliegt. Mit dem Online-Zugang zur Datenbank setzt das BfArM neue Transparenzregelungen bei Anwendungsbeobachtungen um. Diese gelten für Anwendungsbeobachtungen, die nicht bis zum 31.12.2013 beendet wurden und für Anwendungsbeobachtungen, die ab dem 13. August 2013 begonnen wurden. Das Informationsangebot ist zu erreichen unter: https://www.bfarm.de/awbdb

Im Gegensatz zu klinischen Prüfungen besteht für Anwendungsbeobachtungen keine Genehmigungspflicht durch die zuständigen Bundesoberbehörden, sondern lediglich eine Pflicht zur Anzeige bei der zuständigen Bundesoberbehörde. Bei Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen sind dies das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte oder das Paul-Ehrlich-Institut. Dabei werden Ort, Zeit und Ziel der Anwendungsbeobachtung angegeben und der Beobachtungsplan vorgelegt. Zusätzlich muss innerhalb von zwölf Monaten nach Ende der Datenerfassung ein Abschlussbericht vorgelegt werden. Das BfArM hat in diesem Anzeigeverfahren keinen Einfluss auf die Thematik oder Methodik der angezeigten Anwendungsbeobachtung.

Nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung (sogenannte Post-Authorisation Safety Studies, PASS), die bis zum 26.10.2012 begonnen wurden, gelten aufgrund gesetzlicher Übergangsregelungen noch als Anwendungsbeobachtungen und entsprechende Anzeigen werden ebenfalls vom BfArM veröffentlicht.

Übermittelte Anzeigen, Beobachtungspläne und Abschlussberichte zu Anwendungsbeobachtungen werden über ein Internetportal der Öffentlichkeit zur Verfügung gestellt https://www.bfarm.de/awbdb.
Dies gilt auch für die mit der Erstanzeige einer Anwendungsbeobachtung eingereichten Beobachtungspläne. Beobachtungspläne und Abschlussberichte werden neben Ort, Zeit und Ziel der Anwendungsbeobachtung vollständig veröffentlicht. Eingereichte Beobachtungspläne und Abschlussberichte dürfen keine personenbezogenen Daten enthalten, so lange keine entsprechende Einwilligung dieser Personen nach Artikel 6 Absatz 1 lit. a) EU-Datenschutz-Grundordnung vorliegt.

§ 147 AMG regelt in zeitlicher Hinsicht, auf welche Anwendungsbeobachtungen die neuen Pflichten des § 67 Absatz 6 AMG Anwendung finden.

Danach besteht keine Pflicht zur Einreichung des Abschlussberichts für solche Anwendungsbeobachtungen, die vor dem 13. August 2013 begonnen und bis zum 31. Dezember 2013 beendet werden. Auch eine Veröffentlichung durch die Bundesoberbehörden erfolgt für diese Anwendungsbeobachtungen nicht.

Die neuen Regelungen gelten somit für Anwendungsbeobachtungen, die

1. nach dem 13. August 2013 begonnen wurden, unabhängig vom Zeitpunkt ihrer Beendigung
2. vor dem 13. August 2013 begonnen wurden und nach dem 31. Dezember 2013 beendet werden.

Eine Unbedenklichkeitsstudie ist gemäß § 4 Absatz 34 AMG jede Studie zu einem zugelassenen Arzneimittel, die durchgeführt wird, um ein Sicherheitsrisiko zu ermitteln, zu beschreiben oder zu quantifizieren, das Sicherheitsprofil eines Arzneimittels zu bestätigen oder die Effizienz von Risikomanagement-Maßnahmen zu messen. Weitere Hinweise zur Begriffsdefinition von Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung (englisch: Post authorisation safety study: PASS) finden sich in den Leitlinien zur guten Praxis im Bereich der Pharmakovigilanz bzw. im Good Vigilance Practice (GVP) Module VIII zu PASS und im GVP Module V zu Risikomanagementplänen basierend auf Artikel 108a der Richtlinie 2001/83/EG.

Der Begriff der Unbedenklichkeitsstudie orientiert sich primär daran, ob die Studie in der Hauptsache initiiert wird, um Sicherheitsbedenken zu adressieren. In der Regel werden PASS im Risikomanagementplan (RMP) des Arzneimittels als zusätzliche Pharmakovigilanzmaßnahme aufgeführt.

Für nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsstudien, die vom Inhaber der Zulassung durchgeführt werden, gilt für den Inhaber der Zulassung eine Anzeigepflicht nach § 63f AMG und keine Anzeigepflicht nach § 67 Absatz 6 AMG. Die Ausnahme von der Anzeigepflicht nach § 67 Absatz 6 AMG gilt nur für solche nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsstudien, die durch den Inhaber der Zulassung initiiert, durchgeführt oder finanziert werden. Unabhängige nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsstudien, die ohne Beteiligung des Inhabers der Zulassung durchgeführt werden, sind vom Durchführenden als AWB nach § 67 Absatz 6 AMG anzuzeigen.

Informationen, Beobachtungspläne und Abschlussberichte zu freiwilligen und angeordneten Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung sollen entsprechend den Vorgaben des GVP Moduls VIII im EU-PAS-Register nach Artikel 26 Verordnung (EG) Nr. 726/2004 veröffentlicht werden (siehe www.encepp.eu).

Auf Grund der Übergangsregelungen des § 146 AMG gelten PASS, die bis zum 26.10.2012 begonnen wurden, noch als Anwendungsbeobachtungen und entsprechende Anzeigen werden ebenfalls vom BfArM veröffentlicht.

Bitte verwenden Sie zur Meldung von nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsstudien das Anzeigenportal, das unter folgendem Link erreichbar ist: https://www.bfarm.de/awbpass-portal.
Zur Durchführung einer Anzeige muss ein passwortgeschütztes Benutzerkonto mit Angaben zum Anzeigenden angelegt werden.

Das bisherige Anzeigeverfahren über das PDF-Formular entfällt.

Bitte beachten Sie, dass die Anzeige im Anzeigenportal nur für die nationale Anzeige von PASS nach § 63f AMG außerhalb bzw. nach Abschluss von Bewertungsverfahren und bei vorliegender Genehmigung der PASS-Protokolle bestimmt ist und nicht europäische oder nationale Einreichungen zur Bewertung von PASS-Protokollen oder Abschlussberichten im Rahmen von Verfahren des PRAC CHMP/CMDh oder von Variations ersetzt.