Sicherheitsberichterstattung – Unerwünschte Ereignisse
Auf dieser Seite werden Antworten auf häufige oder wichtige Fragen zur Sicherheitsberichterstattung in klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln mit dem Schwerpunkt auf unerwünschten Ereignissen gegeben. Sollte eine Frage hier nicht beantwortet werden, bitten wir darum, vor der Kontaktaufnahme mit uns in anderen einschlägigen Quellen nachzuschauen, insbesondere EudraLex – Volume 10.
Wie sind SUSARs aus klinischen Prüfungen, die nicht in den Anwendungsbereich der Verordnung (EU) Nr. 536/2014, sondern in den des Arzneimittelgesetzes in der am 26. Januar 2022 geltenden Fassung (der Richtlinie 2001/20/EG entsprechend) fallen, zu melden?
Wie im Sponsor-Handbuch zum Clinical Trials Information System (EMA/923413/2022 – v. 3.02, 11. April 2023, Kapitel 9.1) bekanntgegeben, sollten SUSARs auch dann nur noch über die EudraVigilance-Datenbank gemeldet werden, wenn sie aus klinischen Prüfungen stammen, die in den Anwendungsbereich des Arzneimittelgesetzes und der GCP-Verordnung (GCP-V) in der jeweils am 26. Januar 2022 geltenden Fassung (der Richtlinie 2001/20/EG entsprechend) fallen. Die Mitteilungspflichten gegenüber den Bundesoberbehörden nach § 13 Abs. 2 und 3 der GCP-V in der am 26. Januar 2022 geltenden Fassung werden auch bei indirekter Meldung als erfüllt betrachtet. Von einer Meldung an die Empfänger-ID der jeweiligen Bundesoberbehörde bitten wir abzusehen.
Die Mitteilungspflichten gegenüber den anderen in § 13 Abs. 2 und 3 GCP-V genannten Stellen, also der zuständigen Ethik-Kommission, den zuständigen Behörden anderer Mitgliedstaaten der Europäischen Union und anderer Vertragsstaaten des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum, in deren Hoheitsgebiet die klinische Prüfung durchgeführt wird, sowie den an der klinischen Prüfung beteiligten Prüfern, bleiben hiervon unberührt.
Wie sind SUSARs aus Härtefallprogrammen zu melden?
Im Gegensatz zu SUSARs aus klinischen Prüfungen sind SUSARs aus Härtefallprogrammen nach § 6 Abs. 1 Nr. 1 der Arzneimittel-Härtefall-Verordnung (AMHV) der zuständigen Bundesoberbehörde mitzuteilen. Die Anzeige dieser Verdachtsfälle sollte an die EudraVigilance-Datenbank der EMA erfolgen; mit der Meldung an die EudraVigilance-Datenbank gilt die Meldepflicht gemäß § 6 Absatz 1 AMHV gegenüber dem BfArM als erfüllt.
Wie sind SUSARs bei Ausfall oder Nichterreichbarkeit der EudraVigilance-Datenbank oder im Falle anderweitiger technischer Schwierigkeiten zu melden?
In der Regel können SUSARs im Falle eines Systemausfalls oder anderweitiger technischer Schwierigkeiten nach vorheriger Absprache mit dem BfArM über das gemeinsame Portal zur Meldung von Nebenwirkungen durch Angehörige der Heilberufe von BfArM und PEI (https://nebenwirkungen.bund.de) gemeldet werden. Die Meldung über die EudraVigilance-Datenbank ist jedoch durch den Sponsor umgehend nachzuholen, sobald die technischen Probleme behoben sind.
Was ist bei fehlender Empfangsbestätigung (acknowledgement, ACK) zu einer SUSAR-Meldung zu tun?
Die Dauer der ACK-Übermittlung liegt in der Verantwortung der EMA und kann bis zu 48 Stunden in Anspruch nehmen. Wir bitten, von Nachfragen zum ACK-Verbleib vor Ablauf von drei Arbeitstagen Abstand zu nehmen. Auch sollte vor Nachfrage über den ACK-Verbleib senderseitig geprüft werden, ob eine „Message Disposition Notification“ (MDN, Empfangsbestätigung) vorliegt, welche automatisiert von der EudraVigilance-Datenbank erzeugt wird. Fehlt diese, ist davon auszugehen, dass die SUSAR-Meldung nicht übermittelt wurde. In solchen Fällen ist die EMA direkt zu kontaktieren.
Die weiteren Details zur EudraVigilance-Datenbank sind der Website der EMA zu entnehmen.
Wie lange sind unerwünschte Ereignisse aufzuzeichnen, zu dokumentieren und an den Sponsor zu berichten?
Gemäß Artikel 41 Absatz 2 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 sollen Prüfer alle unerwünschten Ereignisse aufzeichnen und dokumentieren und dem Sponsor alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse melden, sofern im Prüfplan nichts anderes festgelegt ist. Beginn und Ende der Dokumentation und Meldung unerwünschter Ereignisse sollten im Prüfplan festgelegt werden, wobei unter anderem Halbwertszeit und Wirkdauer einschließlich etwaiger Spätfolgen der Arzneimittel berücksichtigt werden sollten. Weitere Details sind den ICH-Leitlinien E19 und M11 zu entnehmen (letztere zum Zeitpunkt der Aktualisierung der FAQ noch nicht in Kraft getreten). Nach Ende der im Prüfplan festgelegten Dauer brauchen Prüfer die von ihm behandelten Prüfungsteilnehmer nicht mehr aktiv auf unerwünschte Ereignisse zu überwachen (Anhang III Abschnitt 1 Nummer der Verordnung (EU) Nr. 536/2014) und müssen nur noch schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die mutmaßlich in einem ursächlichen Verhältnis zu einem Prüfpräparat stehen, zu melden (Artikel 41 Absatz 4 der Verordnung [EU] Nr. 536/2014).
Welche Skala sollte für die Feststellung eines Kausalzusammenhangs zwischen einem Ereignis und einem Prüfpräparat verwandt werden?
Wir empfehlen die Verwendung einer binären Skala, in der lediglich zwischen „Kausalität gegeben“ („related“) und „Kausalität nicht gegeben“ („not related“) unterschieden wird. Siehe auch: Rat für Internationale Organisationen der Medizinischen Wissenschaft (Council for International Organisation of Medical Sciences, CIOMS): Management of Safety Information from Clinical Trials: Report of CIOMS Working Group VI. Genf, 2005.
Gemäß Anhang I Buchstabe B Nummer 11 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 soll dem Anschreiben zu entnehmen sein, wo in den Antragsunterlagen die Referenzinformationen zur Sicherheit (reference safety information, RSI) zu finden sind. Sollte hierbei auf eine bestimmte oder auf die zum Zeitpunkt der SUSAR-Meldung aktuelle Fassung der Prüfer- oder Fachinformation verwiesen werden?
Es sollte nicht auf eine bestimmte, sondern auf die zum jeweiligen Zeitpunkt der SUSAR-Meldung zuletzt genehmigte Fassung der Prüfer- oder Fachinformation verwiesen werden, damit diese Angabe auch bei nachträglichen Änderungen der Prüfer- oder Fachinformation ihre Gültigkeit behält. Wird in den Antragsunterlagen – im Anschreiben oder, wie von manchen Sponsoren praktiziert, auch im Prüfplan – hingegen auf eine bestimmte Fassung der Prüfer- oder Fachinformation verwiesen, erfordert eine Änderung der Prüfer- oder Fachinformation auch eine entsprechende Information im Anschreiben (Anhang II Buchstabe B Nummer 3 Buchstabe d der Verordnung [EU] Nr. 536/2014) und/oder eine entsprechende Änderung des Prüfplans.