Der Prüfplan sollte entsprechend der Guideline for good clinical practice https://eur-lex.europa.eu/legal-content/DE/TXT/?uri=CELEX%3A32005L0028 Kapitel 6. Clinical trial protocol and protocol amendment(s)¹ Angaben zu folgenden Punkten enthalten:

• Inhaltsverzeichnis und Synopse
• Nutzen-Risiko-Bewertung
• Ein- und Ausschlusskriterien
• Abbruchkriterien
• Bewertung der Wirksamkeit
• Bewertung der Sicherheit
• Statistik
• Direkter Zugang der Originaldaten/-dokumenten
• Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung
• Ethik
• Umgang mit den Daten und Aufbewahrung von Aufzeichnung
• Finanzierung und Versicherung

Die häufigsten inhaltlichen Einwände von Seiten des Prüfplans sind:

• Unzureichende Nutzen-Risiko-Bewertung
• Gegenanzeigen der Fachinformation werden nicht in den Ausschlusskriterien berücksichtigt
• Unzureichende Dosisbegründung
• Ungenügende Überwachungsmaßnahmen (z.B. Sicherheitslabor, EKG etc.)
• Arten der Kontrazeption werden nicht erklärt oder sind unzureichend

Bei erstmaliger Anwendung einer neuen Substanz am Menschen wird im Prüfplan eine kritische Auseinandersetzung dazu erwartet, ob es sich bei der neuen Substanz um eine Hoch-Risiko-Substanz handelt. Der Entwurf der GUIDELINE ON REQUIREMENTS FOR FIRST-IN-MAN AND EARLY CLINICAL TRIALS FOR POTENTIAL HIGH-RISK MEDICINAL PRODUCTS (EMEA/CHMP/SWP/28367/07 Rev. 1 10. November 2016) beschreibt drei Kriterien, die einen Wirkstoff als Hoch-Risiko-Substanz einstufen:

1. neuer bzw. nicht genau bekannter Wirkmechanismus; als besonders riskant gilt dabei ein pleiotropher Wirkungsmechanismus, wenn eine Substanz auf einen Rezeptor wirkt, der von vielen Zellen exprimiert wird, wie dies im Immunsystem i.d.R. der Fall ist.
2. neue oder nicht genau bekannte Struktur und biologische Funktion des Zielmoleküls; die meisten neu entwickelten Wirkstoffe wirken auf ein einzelnes Zielmolekül, z.B. ein Rezeptor oder eine Stoffwechselreaktion. Vorsicht ist dann geboten, wenn die genaue Struktur und biologische Funktion dieses Ziels sowie seine Verteilung im Körper nicht genau bekannt sind.
3. Relevanz der Tierversuche, die der ersten Anwendung beim Menschen vorausgehen; hierbei sollte sichergestellt werden, dass ein Tiermodell gewählt wurde, welches pharmakologisch und toxikologisch mit dem Menschen weitgehend übereinstimmt

Für Wirkstoffe, die unter die Hoch-Risiko-Kriterien fallen, sollte die Dosis sich nicht mehr wie bisher ausschließlich an dem „No Observed Adverse Effect Level“ (NOAEL), sondern an den „Minimal Anticipated Biological Effect Level“ (MABEL) orientieren. Die Startdosis, die Dosisstufen und die maximale Dosis müssen detailliert begründet werden. Beim ersten Einsatz am Menschen sollte geprüft werden, ob eine intravenöse Gabe notwendig ist – wenn ja, dann sollte der Wirkstoff möglichst langsam appliziert werden, um die Infusion möglichst sofort unterbrechen zu können, falls Nebenwirkungen auftreten. Zusätzlich sollten nicht mehrere Probanden gleichzeitig exponiert werden (sequentielles Design). Weiterhin sollten innerhalb des Prüfplans detailliert beschrieben werden, unter welchen Voraussetzungen eine Dosissteigerung erfolgt und welche Maßnahmen im Falle eines Notfalls durchgeführt werden.

Ob es sich bei der Anschluss-"Behandlung" um ein Protokoll-Amendment oder um eine "open label extension study" handelt, richtet sich nach Fragestellung und Design der Vorläuferstudie. Lassen sich primäre und sekundäre Fragestellungen aus der Vorläuferstudie fortführen, bleibt die primäre Zielgröße erhalten und kommen nur zusätzliche deskriptive sekundäre Zielgrößen hinzu und ändert sich das Design nicht wesentlich, kann i.A. ein Amendment eingesetzt werden. Meist ist die Fragestellung einer offenen Extensionsstudie aber eine andere als die der verblindeten randomisierten Vorläuferstudie, so dass i.A. das Design einer Anschlussstudie das Mittel der Wahl darstellt.