Gemäß der Guideline on the Requirements to the Chemical and Pharmaceutical Quality Documentation concerning Investigational Medical Products in Clinical Trials (CHMP/QWP/185401/2004 final) in der Version vom 31.03.2006 hängt dies davon ab, ob im ursprünglich genehmigten IMPD ein Plan vorgelegt wurde, in dem beschrieben wird, nach welchen Kriterien die Haltbarkeit der Prüfpräparate in der laufenden Studie verlängert werden kann, und dieser Plan von der Behörde im Rahmen des Genehmigungsverfahrens akzeptiert wurde.

Sofern diese Kriterien erfüllt sind, stellt die Verlängerung der Haltbarkeit keine genehmigungspflichtige Änderung.

Ansonsten wird die Verlängerung der Haltbarkeit als genehmigungspflichtige Änderung eingestuft.

Folgende Angaben sind in einem Plan zur Verlängerung der Haltbarkeit mindestens erforderlich:

(Um die Anforderungen zu verdeutlichen, werden einige ausgewählte Beispiele für akzeptable und nichtakzeptable Vorgehensweisen angegeben. Wir weisen darauf hin, dass bei der Festlegung der Haltbarkeit die jeweiligen formulierungs- und substanzspezifische Besonderheiten zu berücksichtigen sind.)

1. Die Randbedingungen/ Mindestergebnisse, die erfüllt sein müssen, sind festzulegen.

Beispiel für eine akzeptable Vorgehensweise:

• Die ermittelten oder berechneten Ergebnisse liegen innerhalb der festgelegten Haltbarkeitsspezifikation. Eine geeignete Haltbarkeitsspezifikation wurde vorgelegt.

Beispiele für eine nicht akzeptable Vorgehensweise:

• Es wird keine geeignete Haltbarkeitsspezifikation vorgelegt.
• Formulierungen wie z.B. „die Tests können in Abhängigkeit der erhaltenen Daten angepasst werden“.

2. Es ist anzugeben, wie die Haltbarkeit auf Basis der Echtzeitdaten berechnet wird.

3. Der geplante Extrapolationszeitraum ist exakt festzusetzen.

Beispiele für eine akzeptable Vorgehensweise:

• Die Haltbarkeit wird ermittelt, in dem der Zeitraum, der durch Echtzeitdaten abgedeckt ist, maximal verdoppelt wird. Die Extrapolationsdauer beträgt höchstens 12 Monate.
• Der Zeitraum der Stabilitätsstudien unter beschleunigenden Bedingungen wird zur Ermittlung der Haltbarkeit mit 4 multipliziert. Diese Extrapolation gilt bis zu einem Zeitpunkt von 24 Monaten.
• Darüber hinaus wird die Haltbarkeit aufgrund der Ergebnisse der Langzeitstudien um maximal 12 Monate auf höchstens 5 Jahre verlängert.

Beispiele für eine nicht akzeptable Vorgehensweise:

• Die Haltbarkeit wird anhand der Ergebnisse der Langzeitstudien und den Ergebnissen der Studien unter beschleunigenden Bedingungen berechnet. Eine Verlängerung der Haltbarkeit wird daher als nicht-genehmigungspflichtige Änderungsanzeige angesehen.
• Die Haltbarkeit kann vom Sponsor bis zum Ende der Stabilitätsuntersuchungen verlängert werden, sofern zufrieden stellende Stabilitätsergebnisse vorliegen und die Daten (ermittelt oder extrapoliert) innerhalb der Spezifikationen liegen. In Anlehnung an die Guideline on the Requirements to the Chemical and Pharmaceutical Quality Documentation Concerning Investigational Medical Products in Clinical Trials (CHMP/QWP/185401/2004 final) wird eine Änderung der Haltbarkeit als nicht-genehmigungspflichtig eingestuft.

4. Das Stabilitätsprotokoll muss den maximalen Zeitraum der Verlängerung umfassen oder es ist zu bestätigen, dass die Stabilitätsstudien bis zum Ende der maximal verlängerten Laufzeit durchgeführt werden.

Wird eine klinische Studie bereits vor Abschluss der Stabilitätsuntersuchungen beendet, so können auch die Stabilitätsuntersuchungen beendet werden.

Unabhängig von der Entwicklungsphase des klinischen Prüfpräparats sind im Qualitätsteil des IMPD Informationen zu (potentiell) genotoxischen Verunreinigungen, die von Ausgangsstoffen der Synthese, Reagenzien, Lösemitteln, Zwischen- oder Abbauprodukten stammen, vorzulegen.

Detaillierte Angaben zu den erforderlichen Unterlagen finden sich in der Guideline Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit potential Carcinogenic Risk ICH M7.

Der Umfang der vorgelegten Informationen ist dabei abhängig von der Entwicklungsphase, der Indikation sowie der theoretische Exposition (Tageshöchstdosis und Behandlungsdauer).

Auch wenn bei der Überprüfung der Synthese keine (potentiell) genotoxischen Verunreinigungen gefunden werden, ist das im IMPD anzugeben.

Ein entsprechender Bericht zur Synthesebewertung ist im Qualitätsteil des IMPD im Kapitel S.3.2 einzufügen.

Bezüglich der Grenzwerte für genotoxische Verunreinigungen in klinischen Prüfungen verweisen wir auf die Frage 6 des EMA-Dokument Questions and answers on the 'Guideline on the limits of genotoxic impurities´

Alternativ kann auch bereits Bezug auf die Guideline Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit potential Carcinogenic Risk ICH M7 genommen werden.

In beiden Empfehlungen werden konkrete Grenzwerte in Abhängigkeit von der Expositionsdauer festgelegt.

Zumindest für einzelne unbekannte Verunreinigungen und für die Gesamtverunreinigung sind immer Grenzwerte sowohl in die Wirkstoff- als auch in die Produktspezifikation aufzunehmen. Angaben wie „report results“ sind nicht ausreichend.

Sofern bereits einzelne Verunreinigungen bekannt/ charakterisiert sind, sind diese zusätzlich mit konkreten Limits in die Spezifikation aufzunehmen (Ausnahme: der Gehalt dieser Verunreinigungen liegt unter dem Qualifizierungslimit).

Der alleinige Verweis auf eine interne Qualifizierung der bekannten Verunreinigungen ist ebenfalls nicht ausreichend.

Bei der Festlegung der Grenzwerte sind die Entwicklungsphase sowie die theoretische Exposition (Tageshöchstdosis und Behandlungsdauer) zu berücksichtigen.

Sofern studienbegleitend Stabilitätsstudien durchgeführt werden, ist immer ein Stabilitätsprotokoll vorzulegen.

Dieses Protokoll muss zumindest bis zum Ende der beantragten Haltbarkeit fortgeführt werden.

Beispiel: Bei einer beantragten Haltbarkeit von 24 Monaten, reicht ein Stabilitätsprotokoll bis zum Testzeitpunkt „12 Monate“ nicht aus.

Das Stabilitätsprotokoll muss bis zum Zeitpunkt 24 Monate fortgeführt werden.

Wenn eine zukünftige Verlängerung der Haltbarkeit als nicht substantielle Verlängerung geplant ist, muss das Stabilitätsprotokoll bis zum Ende der maximal extrapolierten Laufzeit fortgeführt werden.

Beispiel: die aktuelle Haltbarkeit beträgt 24 Monate, eine Verlängerung bis zum Zeitpunkt 60 Monate ist vorgesehen. Das Stabilitätsprotokoll muss dann zusätzlich die Testzeitpunkte „36,48 und 60 Monate“ umfassen.

Wird eine klinische Studie bereits vor Abschluss der Stabilitätsuntersuchungen beendet, so können auch die Stabilitätsuntersuchungen beendet werden.

Für aseptisch hergestellte sterile Arzneimittel bei denen keine Sterilisation im Endbehältnis erfolgt, sind in jedem Fall Angaben zur Sterilisation der Primärpackmittel vorzulegen.

Für Arzneimittel, die steril filtriert werden, ist die mikrobielle Reinheit vor der abschließenden Sterilfiltration zu untersuchen. Ein Keimlimit von 10 CFU/100 ml wird dabei ohne weitere Begründung akzeptiert.

Im Allgemeinen sind Unterlagen der fertigen Zubereitung nach Rekonstitution oder Verdünnung vorzulegen außer in begründeten Fällen, wie z.B. bei unmittelbarer Anwendung.

Ja. Die Bewertung potentiell genotoxischer Verunreinigungen kann bereits entsprechend dieser Guideline durchgeführt werden.

Für klinische Prüfungen enthält die Guideline z.B. Angaben zu:

• Grenzwerten
• Kontrollstrategien
• der erforderlichen Dokumentation für unterschiedliche Studienphasen.

Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit potential Carcinogenic Risk ICH M7

Sofern elementare Angaben zur Rekonstitution, Verblindung oder Handhabung der Prüfpräparate in ein separates Dokument („Pharmacy Manual“) ausgelagert werden, ist dieses mit den Antragsunterlagen einzureichen.

Bei der elektronischen Einreichung ist das Pharmacy Manual im Ordner „05 IMPD“ abzulegen.

Vorzugsweise sollte für zugelassene Arzneimittel, die als Prüfpräparate eingesetzt werden und die modifiziert werden, ein vereinfachtes IMPD vorgelegt werden, in dem nur die Modifikationen / gegenüber der Zulassung veränderten Parameter enthalten sind.

Sofern für diese Prüfpräparate dennoch ein vollständiges IMPD vorgelegt wird, ist ein Änderungsspiegel – das heißt eine detaillierte Liste der vorgenommenen Änderungen – beizulegen, der die Unterschiede zwischen dem modifizierten Prüfpräparat und der Handelsware auflistet.

Nur bei Vorlage eines entsprechenden Änderungsspiegels kann von Seiten des BfArM beurteilt werden, ob die Voraussetzungen für die Einstufung als zugelassenes Prüfpräparat noch erfüllt sind.

Für zugelassene Prüfpräparate (Zulassung in: EU, EWR, MRA-Staat, ICH-Region), die nicht nur für die klinische Studie sekundär verpackt, sondern zusätzlich modifiziert werden, ist ein vereinfachtes IMPD mit Informationen zur Qualität und Herstellung vorzulegen.

Dieses vereinfachte IMPD beinhaltet Angaben zur Modifikationen sowie zu daraus resultierenden Änderungen der pharmazeutischen Qualität mit Vorlage entsprechender Unterlagen.

Die Anforderungen an das IMPD für modifizierten, zugelassenen Prüfpräparaten können der „Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials (CHMP/QWP/185401/2004-final)“¹ entnommen werden.

¹ Abrufbar unter http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/18540104en_en.pdf

Um die Bearbeitung durch das BfArM zu vereinfachen, bitten wir Sie, die Hersteller im IMPD folgendermaßen aufzulisten:

Zunächst ist der Name des Herstellers inklusiv der vollständigen Adresse anzugeben. Danach bzw. dahinter sind alle Herstellungstätigkeiten aufzulisten, die dieser Hersteller durchführt.

Die Auflistung der an der Herstellung des Wirkstoffs beteiligten Hersteller erfolgt im Kapitel S2.1, die Angabe der an der Produktherstellung beteiligten Hersteller im Kapitel P3.1 des IMPDs.

Die Auflistung kann auch in Form einer tabellarischen Übersicht entsprechend dem folgenden Beispiel für den Wirkstoff und das Produkt erfolgen. Dabei ist jeder einzelne Hersteller inklusiv der vollständigen Adresse jeweils in einer Zelle der Tabelle anzugeben.

S2.1

P3.1