Ja, in den eingereichten Unterlagen ist für die Prüfsubstanz ein Absorptionsspektrum zwischen 290 und 700 nm mitzuliefern. Bei einer Absorption >290 nm ist gemäß der „Note for guidance on photosafety testing“ (CPMP/SWP/398/01) eine Aussage zur „Photosafety“ zu treffen.

Bitte führen Sie keine Befunddarstellung nach Targetorganen durch. Insgesamt sind Darstellungen (z.B. Tabellen) mit den „noteworthy findings“ geordnet nach Spezies, aufsteigender Behandlungsdauer und Dosis wesentlich übersichtlicher. Dabei sollten in diesen Tabellen auch die Toxikokinetik und die Reversibilität der Befunde (wenn untersucht) berücksichtigt werden.

Die Befunddiskussion sollte im Hinblick auf die klinische Relevanz der toxikologischen Befunde, die Sicherheitsabstände zu den geplanten Dosen, das Monitoring kritischer toxikologischer Befunde, sowie Ausschluss- und Abbruchkriterien geführt werden und auch die Schwere, Reversibilität und Progression der Befunde berücksichtigen.

Ja, wenn möglich sollte für die Startdosis und die Maximaldosis (Einmal- oder Mehrfachgabe, je nach Studie) immer auf Basis der NOAEL im Versuchstier eine (wenn relevant freie) expositionsbezogene (AUC, C_max) Berechnung von Sicherheitsabständen zur Anwendung beim Menschen vorgelegt und eine Dosisbegründung abgeleitet werden.

Ja, entsprechend ICH M3(M) sollte eine Bewertung der embryo-fetalen Entwicklung vor der Phase Iabgeschlossen sein.

Ja, aber nur in begründeten Ausnahmefällen:

1. wenn in der klinischen Prüfung lebensbedrohliche Erkrankungen behandelt werden, und die betroffenen Personen eine hocheffektive Kontrazeption gemäß Note 3 der "Note for guidance on non-clinical saftey studies for the conduct of human clinical trials for pharmaceuticals" (CPMP/ICH/286/95 modification) betreiben, oder
2. wenn in der klinische Prüfung geschlechtspezifische Unterschiede nach Einmalgabe untersucht werden, und die betroffenen Personen eine hocheffektive Kontrazeption gemäß Note 3 der "Note for guidance on non-clinical saftey studies for the conduct of human clinical trials for pharmaceuticals" (CPMP/ICH/286/95 modification) betreiben.

Ja, die Berechnung sollte auf Basis der zu erwartenden systemischen Exposition erfolgen (upscaling). Ergänzend wird um eine Aussage zur erwarteten therapeutischen Dosisspanne gebeten.

Entsprechend der ”Note for guidance on the pre-clinical evaluation of anticancer medicinal products“ (CPMP /SPW/997/96) sollte das Applikationsschema bei den chronischen Toxizitätsstudien weitestgehend dem Studiendesign der geplanten Anwendung entsprechen. Besondere Aufmerksamkeit sollte der Toxizität in den kritischen Targetorganen und der Reversibilität der Befunde gelten. Unabhängig von einer täglichen oder zyklischen Gabe des Prüfpräparates sollte die Dauer der Studien zur chronischen Toxizität der klinischen Anwendungsdauer entsprechen (nicht länger als 6 Monate), solange ein Nutzen für den behandelten Patienten durch die Therapie noch nicht erkennbar ist.

Entsprechend der Guideline on the Need for Non-Clinical Testing in Juvenile Animals on Human Pharmaceuticals for paediatric indications (Entwurf) sollten vor klinischen Prüfungen an Kindern Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität sowie gegebenenfalls Studien an juvenilen Tieren vorliegen bzw. begründet werden, warum solche Studien als nicht notwendig erachtet werden.

Ja, wenn die Dosis bei der Anwendung am Menschen auch in mg/m² KOF angegeben wird.

Ja, es reicht nicht aus aufzulisten welche Kapitel überarbeitet wurden, die Änderungen sollen explizit im Text der neuen Version kenntlich gemacht werden (Farbe, Fettdruck).

Die Struktur im IMPD sollte der Gliederung wie in der 3. Bekanntmachung zur klinischen Prüfung am Menschen angegeben entsprechen.

Ja, als vereinfachtes Verfahren kann im präklinischen Teil des IMPD auf die IB verwiesen werden. Jedoch muss dann die Struktur des IMPD gewählt werden. Bitte beachten Sie, dass in der IB zu präklinischen Daten nicht auf das IMPD verwiesen werden kann.

Sofern präklinische Daten sowohl in der IB als auch im IMPD aufgeführt werden, sollten möglichst inhaltlich identische Datendarstellungen gewählt werden. Im Zweifelsfall sollten die Daten im IMPD aktueller sein und ausführlicher dargestellt werden. Relevante Abweichungen der Daten in beiden Dokumenten und Aktualisierungen in einem Dokument sollten im Anschreiben benannt werden.

Eine europäische Leitlinie exisitiert dazu bislang nicht. Anhaltspunkte und Verfahren können aber z.B. der FDA-Guideline "FDA Guidance – for Industry „Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (July 2005)" entnommen werden. Die Berechnung soll explizit im präklinischen Teil aufgeführt werden. Weitere Hinweise und Informationen zur präklinischen Sicherheitsprüfung vor der Erstanwendung am Menschen sind im europäischen Guidance-Dokument “Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products“ (EMEA/CHMP/SWP/294648/2007) zu finden. Eine Abschätzung und Bewertung der erwarteten systemischen Exposition sollte nach Möglichkeit erfolgen.

Ja, zur Darstellung sind Tabellen mit den relevanten und wichtigen Beobachtungen (noteworthy findings), geordnet nach Spezies, aufsteigender Behandlungsdauer und aufsteigender Dosis sehr gut geeignet. Diese Tabellen sollen auch die Toxikokinetik der eingesetzten Dosierungen und, falls untersucht, eine Aussage zur Reversibilität der Befunde beinhalten. Zusätzlich zu den Tabellen sollten im Text die Befunde (inklusive Schweregrad, Reversibilität und Progression) einschließlich der klinischen Relevanz der Befunde, der Sicherheitsabstände zur geplanten Dosis oder Dosen, den gemonitorten Parametern sowie den Ein/Ausschluss- und Abbruchkriterien diskutiert werden. Beiliegend befindet sich eine Beispieltabelle zur Darstellung der Ergebnisse präklinischer Studien zur Pharmakokinetik, Sicherheitspharmakologie und Toxikologie.

Folgende Guidelines sollten mindestens beachtet werden (Liste nicht vollständig):

• ICH M3(M): CPMP/ICH/286/95
• ICH S6 (biotechnologische Prüfpräparate): CPMP/ICH/302/95
• ICH S7A (Sicherheitspharmakologie): CPMP/ICH/539/00
• ICH S7B (Potenzial für ventrikuläre Repolarisationsstörung): CHMP/ICH/423/02
• „Note for guidance on the preclinical evaluation of anticancer medicinal products“: CPMP/SWP/997/96
• „Note for guidance on photosafety testing“: CPMP/SWP/398/01
• „CHMP Draft Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities“: CPMP/SWP/5199/02

Unter der Voraussetzung einer sorgfältigen Dosiseskalation und EKG-Überwachung und unter Berücksichtigung des PK-Profils des Prüfpräparates ist eine klinische Anwendung möglich. Die ICH-Guidance-Dokumente S7B und E14 sollten für die präklinische Risikoeinschätzung bzw. für die klinische Evaluierung der QT/QTc-Verlängerung und des proarrhythmischen Potentials herangezogen werden.