Klassifizierung von Variations
Hier werden häufig gestellte Fragen zur Klassifizierung von Variations beantwortet.
Wie ist die Anpassung an vom BfArM veröffentlichte Mustertexte anzuzeigen?
Die Anpassung an Mustertexte ist gemäß Artikel 5-Empfehlung des CMDh als Variation der Kategorie C.I.z zu klassifizieren.
| C.I.z | Change(s) in the SmPC, labelling or package leaflet of human medicinal products in order to adapt to a recommendation of a competent authority , e.g. a Core SmPC, following the assessment of an Urgent Safety Restriction etc. - Implementation of wording agreed by the competent authority. | IA | 1) The variation implements the wording requested by the Competent Authority and it does not require the submission of additional information and/or further assessment. |
| C.I.z | Change(s) in the SmPC, labelling or package leaflet of human medicinal products in order to adapt to a recommendation of a competent authority , e.g. a Core SmPC, following the assessment of an Urgent Safety Restriction etc. Implementation of wording agreed by the competent authority that require additional minor assessment, e.g. translations are not yet agreed upon. | IB | N/A |
Bei passendem Muster hinsichtlich Stärke und Darreichungsform und der Bestätigung, dass der Mustertext wörtlich übernommen wird, kann der Typ IA gewählt werden. Sind Stärke und Darreichungsform des beantragten Arzneimittels nicht im Mustertext aufgeführt oder wird der Mustertext mit Abweichungen übernommen, ist der Typ IB zu wählen. Abweichungen vom Mustertext sind zu kennzeichnen und zu begründen.
Mit welcher Klassifikationskategorie kann eine nationale Variation zur textlichen Anpassung an die Besonderheitenliste eingereicht werden?
Zur textlichen Anpassung an die Besonderheitenliste ist eine Variation Typ IB Kategorie C.I.z. einzureichen.
Die Anpassung an die Besonderheitenliste, eingereicht als Variation Typ IB Kategorie C.I.z., kann gemäß der allgemeinen Groupingregeln mit einer Variation Typ IA oder IA(IN) der Kategorie A oder C zusammen eingereicht werden.
Wird die Anpassung an die Besonderheitenliste im Rahmen einer weiteren Variation Typ IB Kategorie C oder Variation Typ II Kategorie C zusätzlich eingereicht, so ist hierfür keine weitere Klassifikationskategorie zu verwenden. Die Anpassung an die Besonderheitenliste ist lediglich im "Precise scope and background for change" des Variationformulares zu beschreiben. In dieser Konstellation ist die Anpassung an die Besonderheitenliste kostenfrei. Lesen Sie bitte dazu die Questions & Answers des CMDh, Variations, Question 3.16 .
Mit welcher Klassifikationskategorie kann eine nationale Variation zur textlichen Anpassung an MedDRA-Terminologie eingereicht werden?
Zur textlichen Anpassung an die MedDRA-Terminologie ist eine Variation Typ IB Kategorie C.I.z. einzureichen.
Die Anpassung an die MedDRA-Terminologie, eingereicht als Variation Typ IB Kategorie C.I.z., kann gemäß der allgemeinen Groupingregeln mit einer Variation Typ IA oder IA(IN) der Kategorie A oder C zusammen eingereicht werden.
Wird die Anpassung an die MedDRA-Terminologie im Rahmen einer weiteren Variation Typ IB Kategorie C oder Variation Typ II Kategorie C zusätzlich eingereicht, so ist hierfür keine weitere Klassifikationskategorie zu verwenden. Die Anpassung an die MedDRA-Terminologie ist lediglich im "Precise scope and background for change" des Variationformulares zu beschreiben. In dieser Konstellation ist die Anpassung an die MedDRA-Terminologie kostenfrei. Lesen Sie bitte dazu die Questions & Answers des CMDh, Variations, Question 3.16.
Wie ist die Anpassung der Produktinformationen an ein aktualisiertes Company Core Data Sheet (CCDS) anzuzeigen?
Im Rahmen der Anpassung der Produktinformation an ein aktualisiertes CCDS ist im Scope des Antragsformulars jeder einzelne Änderungsaspekt, der eine Aktualisierung im CCDS auslöst, zu benennen und gemäß der Variation Guideline zu klassifizieren.
Die jeweiligen Änderungsaspekte können im Rahmen eines Groupings in einem Variation-Antrag zusammengefasst werden.
Unter dem Begriff „Änderungsaspekt“ sind z.B. die Ergebnisse von Literaturrecherchen, Datenbankrecherchen, Anpassung an Core Safety Profile, Anpassung an Referenztexte etc. zu verstehen.
Was versteht die Änderungskategorie C.I.2 gemäß den „Guidelines on the details of the various categories of variations […]” unter „reference medicinal product” und welche Angaben werden im Antragsformular benötigt, um eine Anpassung an die Texte des „reference medicinal product[s]” vorzunehmen?
Hiermit ist das "reference medicinal product" entsprechend Art. 10(2)(a) der RL 2001/83/EC gemeint. Dies ist das Arzneimittel, auf das im Rahmen einer Zulassung gemäß Art. 10(1) bzw. 10(3) der RL 2001/83/EC Bezug genommen wird.
Diese Änderungskategorie ist also für bezugnehmende Zulassungen zu nutzen, wenn Änderungen in den Produkttexten des Referenzarzneimittels eine Anpassung erforderlich machen.
Das Referenzarzneimittel ist im Abschnitt „Scope“ des Antragsformulars eindeutig zu benennen – unter Angabe von Arzneimittelnamen, Zulassungsinhaber und Zulassungsnummer sowie der Bestätigung, dass es sich hierbei um das Referenzprodukt handelt. Zum Beleg, dass es sich um das Referenzarzneimittel handelt, ist außerdem der relevante Auszug aus dem Zulassungsantrag beizufügen.
Außerdem sind die betreffenden Texte des Referenzarzneimittels den Antragsunterlagen beizufügen.
Muss bei einer Anpassung an den Referenztext gemäß C.I.2 immer an die aktuelle Änderung der Referenztexte angepasst werden oder kann diese Kategorie auch gewählt werden, wenn z.B. mehrere vorangegangene Aktualisierungen des Referenztextes für die Aktualisierung der eigenen Texte in einer Variation zusammengefasst werden sollen?
Hierzu wird auf die Q/A zu Variations der CMDh verwiesen:
Question 4.14
How can a generic MA be adapted to the most current version of the SmPC, if the results of several procedures, e.g. PRAC/ PhVWP recommendations and PSUR worksharing, have to be considered?
Answer:
The applicant has to submit one variation application according to C.I.3.a, b or z for each single change applied for. The single change is defined by one data package triggering the variation. All these single changes may be combined in one grouped application, see also Examples for acceptable and not acceptable groupings for MRP/DCP products, http://www.hma.eu/96.html.
It is not acceptable to wait for the originator to have implemented all these changes and subsequently submit a single variation C.I.2.a in order to adapt to the originator,nor is it possible to include all the changes in a Company Core Data Sheet (CCDS) and to submit a single variation of type II under category C.I.4.
Wenn bei der Übernahme von Textvorgaben lt. C.I.3 nur der Wortlaut für die SmPC/Fachinformation vorgegeben ist, wie wird die daraus folgende, gleichzeitige Anpassung der Gebrauchsinformation angezeigt?
Die Änderung der Gebrauchsinformation kann mit der Änderung der SmPC zusammen in einer Variation beantragt werden.
Hierfür trifft die folgende Art. 5 Recommendation zu, dass in diesen Fällen eine Typ IB-Variation erforderlich ist:
| C.I.3.z | 29.07.2013 | Change(s) in the Summary of product Characteristics, Labelling or Package Leaflet intended to implement the outcome of a procedure concerning PSUR or PASS, or the outcome of the assessment done by the competent authority under Articles 45 or 46 of Regulation 1901/2006: Implementation of wording agreed by the competent authority that require additional minor assessment, e.g. translations are not yet agreed upon. | IB |
Wie ist die Änderung der Verkaufsabgrenzung eines Arzneimittels anzuzeigen?
Die Verkaufsabgrenzung von Arzneimitteln wird durch die Arzneimittelverschreibungs-Verordnung (AMVV) und die Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel geregelt. Wird die Verkaufsabgrenzung für einen Stoff durch eine Änderungsverordnung geändert, ohne dass in den informativen Texten Änderungen über die Verkaufsabgrenzung hinaus erforderlich sind, so ist dies über eine nationale Änderungsanzeige gemäß § 29 Abs. 1 AMG anzuzeigen. Erforderliche Anpassungen an das QRD-Template, die sich zwingend aus der Änderung der Verkaufsabgrenzung ergeben, können mit angezeigt werden. Die aktualisierten Texte sind einzureichen. Werden zeitgleich weitere Änderungen erforderlich, kann die Anpassung an die Verordnung ausnahmsweise im Rahmen der nächsten nationalen Variation Typ IB oder Typ II der C-Kategorie mitgeteilt werden.
Wird die Verkaufsabgrenzung für einen Stoff nur bzgl. einzelner Tatbestände (z.B. Anwendungsgebiete, Packungsgrößen) geändert und gehen damit gleichzeitig auch Änderungen dieser Tatbestände einher, so ist eine Variation mit Angabe der zutreffenden Kategorie(n) gemäß den Leitlinien der Europäischen Kommission einzureichen. Es ist zu berücksichtigen, dass für jedes Arzneimittel nur eine Verkaufsabgrenzung zulässig ist. Die Einreichung der Änderungsanzeige/Variation ist erst dann zulässig, wenn die Änderungsverordnung zur Änderung der Verkaufsabgrenzung in Kraft getreten ist. Dies gilt unabhängig davon, ob das Arzneimittel zu diesem Zeitpunkt vermarktet/ in den Verkehr gebracht wird.
Für Arzneimittel, die durch Verordnung für den Verkehr außerhalb von Apotheken freigegeben werden, ist dies gemäß § 29 Abs. 1 AMG anzuzeigen und die aktualisierten Texte sind einzureichen. Wenn es sich nicht (mehr) um ein Arzneimittel handelt, das nur in Apotheken an den Verbraucher abgegeben werden darf, ist die Angabe „apothekenpflichtig“ in den informativen Texten zu streichen.
Müssen Musterpackungen der Zulassungsbehörde gemeldet werden?
Musterpackungen unterliegen keiner Meldeverpflichtung, wenn die kleinste im Handel befindliche Packungsgröße als Musterpackung verwendet wird. Die Voraussetzungen nach § 47 Abs. 3 AMG bleiben hiervon unberührt.
Die Verwendung einer kleineren als der kleinsten zugelassenen Packungsgröße als Musterpackung ist möglich, muss aber im Rahmen einer Packungsgrößenänderung entsprechend den Regelungen der Variation Regulation angezeigt werden. Bei einem nachfolgendem Wechsel zurück zur oben genannten Regelung ist dieser Wechsel ebenfalls entsprechend anzuzeigen.
Wie sind bereits zugelassene patentgeschützte Anwendungsgebiete aufgrund Ablaufs des Patentschutzes anzuzeigen?
Die Aufnahme der Angaben zu bereits zugelassenen patentgeschützten Anwendungsgebieten aufgrund Ablaufs des Patentschutzes ist als Änderung der informierenden Texte als Typ-IB-Variation der Kategorie C.I.z zu beantragen.
Wie ist eine Änderung des Vermarktungsstatus von bereits zugelassenen Packungsgrößen einzureichen?
Änderungen des Vermarktungsstatus (Vertrieb bzw. Nicht-Vertrieb in DE) von zugelassenen Packungsgrößen, sind als Änderung der informierenden Texte als Typ-IB-Variation der Kategorie C.I.z zu klassifizieren.
Das BfArM empfiehlt, in den informierenden Texten alle zugelassenen Packungsgrößen und den folgenden Satz aufzunehmen:
„Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.“
Sofern diese Information noch nicht in den Texten enthalten ist, kann diese über eine Typ-IB-Variation der Kategorie C.I.z aufgenommen werden.
In welchen Fällen ist eine nationale Änderungsanzeige gemäß § 29 AMG einzureichen?
Diese Frage wird beantwortet im Bereich FAQ nationale Änderungsanzeigen
Werden sämtliche mit einer Variation eingereichten Unterlagen vom BfArM geprüft, auch wenn diese bzw. Teile dieser Unterlagen in keinem sachlichen Zusammenhang mit der beantragten Variation stehen?
Nein. Die Prüfung einer Variation beschränkt sich auf die Unterlagen, die nach den Vorgaben der Guideline on the details of the various categories of variations sowie weiterer relevanter Vorgaben zu der jeweiligen Variation einzureichen sind.
Das bedeutet, dass mit einer Variation nur solche Unterlagen eingereicht werden sollen, die mit dieser im Zusammenhang stehen. Weiterhin sind nur die Unterlagen Gegenstand des Variations-Verfahrens, die in der Sache der Begründung der eingereichten Änderung dienen.
In diesem Zusammenhang wird darauf hingewiesen, dass nur diejenigen Änderungstatbestände, die im Antragsformular unter Punkt 3 „Types of Changes“ aufgeführt sind, als ordnungsgemäß angezeigt gelten und damit Gegenstand einer Entscheidung über einen Variations-Antrag sind.
Wie können redaktionelle Änderungen in den Produktinformationstexten angezeigt werden?
Für redaktionelle Änderungen, Anpassungen an das aktuelle QRD-Template sowie an die Besonderheitenliste/Excipients Guideline beachten Sie bitte die CMDh Q&A zu Variations #3.16
Die beschriebene Vorgehensweise ist ausdrücklich auch für Variations bei rein nationalen Zulassungen anzuwenden
Wie kann die Dokumentationsanforderung „The variation application form should clearly outline the ‘present’ and ‘proposed’ [finished] product manufacturers as listed in section 2.5 of the application form.” gemäß Abschnitt A.7, B.I.a.1 bzw. B.II.b.1 und B.II.b.2 der Variation Guideline nachvollziehbar umgesetzt werden?
In der Gegenüberstellung im Antragsformular sind die derzeitigen sowie zukünftigen Wirkstoff- bzw. Fertigprodukthersteller mit ihren jeweiligen Funktionen sowie Herstellungsstätten inklusive Adressangaben vollständig anzugeben, wobei die unveränderten Wirkstoff- bzw. Fertigprodukthersteller mit ihren jeweiligen Funktionen sowie Herstellungsstätten inklusive Adressangaben in der Spalte „Proposed“ erneut aufzuführen sind.
| Present | Proposed |
|---|---|
z.B. bei Namens- oder Adressänderung [Funktion des Herstellers, z. B. “active substance manufacturer”] Betriebs-/Produktionsstätte (BS):
z.B. bei Löschung eines Herstellers [Funktion des Herstellers] Betriebs-/Produktionsstätte (BS):
z.B. bei Hinzufügung eines Herstellers […] | z. B. bei Namens- oder Adressänderung [Funktion des Herstellers, z. B. “active substance manufacturer”] Betriebs-/Produktionsstätte (BS):
z.B. bei Löschung eines Herstellers -----------
z.B. bei Hinzufügung eines Herstellers [….] [Funktion des Herstellers] Betriebs-/Produktionsstätte (BS): |
Nur mit vollständigen und nachvollziehbaren Angaben kann die korrekte Umsetzung und entsprechende Abbildung in der Arzneimitteldatenbank der zuständigen Zulassungsbehörde gewährleistet werden.
Welche Änderungen können in Modul 3 als redaktionelle Änderungen durchgeführt werden?
Gemäß der CMDh Q&A zu Variations #3.16 ist die EMA Post-authorisation Guidance Q&A on Editorial Changes zu beachten.
Diese ist ausdrücklich auch für Variations bei rein nationalen Zulassungen anzuwenden.
1. Als redaktionelle Änderungen durchführbar sind:
- die Aufnahme von Überschriften.
- die Neuanordnung bereits vorhandener Inhalte ohne deren Aussage zu verändern.
- die Anpassung von Informationen, sofern der Nachweis erbracht werden kann, dass die korrekten Daten bereits hinterlegt und genehmigt waren.
- orthographische und grammatikalische Korrekturen.
Beachten Sie bitte, dass redaktionelle Änderungen nur bis ins maximal vierte Segment des von einer Änderung betroffenen Dossierteils angezeigt werden können.
Beispiel: Sollte die angezeigte Änderung Modul 3.2.S.2.1 betreffen, können nur redaktionelle Änderungen von Modul 3.2.S.2.1. bis 3.2.S.2.7 mit eingereicht werden.
Das Antragsformular sollte außerdem die in der EMA Post-Authorisation Guidance geforderte Begründung des redaktionellen Sachverhalts sowie eine tabellarische Gegenüberstellung der Änderungen enthalten. Des Weiteren muss im Antragsformular bestätigt werden, dass die redaktionellen Änderungen den Inhalt des Dossiers nicht über die angezeigten Änderungen hinaus verändern.
2. Nicht als redaktionelle Änderung durchführbar sind beispielsweise:
- die Löschung von Spezifikationsparametern oder Herstellungsbeschreibungen etc.
- Aktualisierungen, um das Dossier an derzeitige Herstellungsprozesse o.ä. anzupassen
- die Korrektur fehlerhafter Beschreibungen wie z.B. der Wechsel von ‚Lösung‘ zu ‚Suspension‘
Anpassungen von vormals ‚In-house‘- Methoden an das Ph. Eur.
(Liste nicht abschließend)
Beachten Sie bitte, dass die Beispiele unter 2. lediglich exemplarisch zu betrachten sind.
Sollte bei der Bearbeitung eines Variation-Antrags eine redaktionelle Änderung auffallen, die gemäß der geltenden Kriterien nicht als solche durchführbar ist, können Sie jederzeit aufgefordert werden, die Änderung gemäß der Classification Guideline zu klassifizieren und anzuzeigen.
In diesem Kontext wird darauf hingewiesen, dass Korrekturaufforderungen immer zu einer zeitlichen Verzögerung der Validierungsphase führen, da der Antrag nicht umgehend in die zuständige Fachabteilung weitergeleitet werden kann. Bitte überprüfen Sie daher in Ihrem eigenen Interesse jede redaktionelle Änderung vorab sorgfältig anhand der o.g. Kriterien auf Plausibilität.
Wie kann die Produktinformation einer generischen bzw. Hybrid-Zulassung aktuell gehalten werden, wenn die Zulassung des Referenzarzneimittels erloschen ist?
Ein Wechsel des Referenzarzneimittels nach dem ursprünglichen Zulassungsverfahren ist grundsätzlich nicht möglich. Wir verweisen dazu auf die Questions & Answers der CMDh zu Variations Nr. 3.13 (s. unter https://www.hma.eu/20.html).
Zur Aktualisierung der Produktinformation kann jedoch auf die Zulassung eines anderen EU/EEA-Referenzarzneimittels innerhalb der gleichen einheitlichen umfassenden Zulassung („global marketing authorisation“, GMA) Bezug genommen werden, wenn die Aktualisierung erfolgt, um die Arzneimittelsicherheit zu gewährleisten.
Sofern die Texte dieser Zulassung mit der ursprünglichen Zulassung nicht harmonisiert sind, ist eine Typ II-Variation C.I.2.b erforderlich, um die Produktinformation anzupassen.
Sofern die Texte harmonisiert sind, ist die Anpassung weiterhin über eine Typ IB-Variation C.I.2.a möglich.
Gemäß § 11 Abs. 1 Satz 9 AMG besteht weiterhin die Verpflichtung des Zulassungsinhabers, die Texte auf dem aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand zu halten. Dafür sind die Ergebnisse aller die Zulassung betreffender Verfahren, insbesondere PRAC-Empfehlungen, Schlussfolgerungen aus PSUR-Worksharing-Verfahren oder aus PSUR Single Assessments (PSUSA) umzusetzen und die Einzeländerungen entsprechend der jeweils zutreffenden Änderungskategorie gemäß Variation Guideline zu beantragen.
Weitere Änderungen sind als Typ II-Variation C.I.4 zu beantragen (s. die o.g. Questions & Answers der CMDh zu Variations 4.14 und 4.19).
Wie sind die Daten zur Resistenz von Antibiotika im Abschnitt 5.1 der Fachinformation zu aktualisieren?
Die Daten zur Resistenzsituation von systemisch verfügbaren Antibiotika in Deutschland werden im Z.A.R.S.-Projekt regelmäßig neu bewertet sowie in der Resistenztabelle für den Abschnitt 5.1 der Fachinformation berücksichtigt. Zusätzlich werden die jährlich aktualisierten Daten des EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) aufbereitet und die in Bezug auf die jeweils zugelassenen Indikationen eines Antibiotikums relevanten Grenzwerte in der EUCAST-Tabelle dargestellt.
Hinweise für Zulassungen aus nationalen Verfahren:
Anpassungen an die aktuellen Resistenzdaten im Abschnitt 5.1 der Fachinformation sind als Typ-IB-Variation mit dem Änderungstatbestand C.I.z einzureichen, sofern der Zulassungsinhaber nicht Teilnehmer des Z.A.R.S.-Projektes ist. Die Aktualisierung der EUCAST-Tabelle ist in die Änderung eingeschlossen. Bei einer Anpassung an das Referenzarzneimittel ist die Anpassung an die Resistenzdaten als eigenständiger Änderungstatbestand einzureichen.
Teilnehmer des Z.A.R.S.-Projektes aktualisieren die Resistenzdaten mit einer Typ-IA-Variation mit dem Änderungstatbestand C.I.z. Mit jeder Variation ist ein entsprechender Nachweis zur Beteiligung am Projekt vorzulegen. Die Variation ist gebührenbefreit. Daher sollte die Variation der Z.A.R.S.-Teilnehmer zur Aktualisierung der Resistenzsituation separat eingereicht werden. Bei einer Anpassung an das Referenzarzneimittel können die Z.A.R.S.-Daten ohne separaten Variation-Änderungstatbestand aktualisiert werden, dies soll jedoch im Scope erwähnt werden.
Hinweise für Zulassungen aus MRP und DCP:
Anpassungen an die aktuellen Resistenzdaten im Abschnitt 5.1 der Fachinformation sind als Typ-IB-Variation mit dem Änderungstatbestand C.I.z einzureichen.
Für Teilnehmer des Z.A.R.S.-Projektes mit Einreichung des entsprechenden Nachweises ist diese Änderung in DE kostenfrei.
Werden Z.A.R.S.-Daten von Teilnehmern des Z.A.R.S.-Projektes ausschließlich im nicht amtlichen Teil der DE-Fachinformation eingefügt, ist eine nationale IA-Variation mit dem Änderungstatbestand C.I.z einzureichen.
Wie werden die Übersetzungen nach dem Abschluss eines EMA Worksharing Verfahrens (EMEA/H/C/WSXXXX) behandelt, wenn eine nationale Zulassung beteiligt war?
Im Falle eines gemischten EMA Worksharing-Verfahrens sind neben den zentralen Zulassungen auch nationale Zulassungen (aus MRP/DCP/NAT) enthalten. In diesen Fällen wird die Überprüfung der übersetzten Textänderungen nur im Rahmen des Post-Opinion Linguistic Review der EMA durchgeführt, d. h. ausschließlich für die betroffenen zentralen Zulassungen.
Das von der Europäischen Kommission verabschiedete Ergebnis dieser Überprüfung wird anschließend gleichlautend auf die nationalen, also auch DCP und MRP und rein nationale Zulassungen übertragen, ohne dass hierfür eine separate Textprüfung vorgesehen ist. Die Umsetzung geschieht in der Zuständigkeit des Zulassungsinhabers, eine gesonderte Einreichung einer Draft-Version ist nicht erforderlich.
In diesen Fällen wird um eine Bestätigung an die verfahrensführende Stelle gebeten , dass die geänderten Textstellen in den nationalen Zulassungen der Opinion des Worksharing-Verfahrens und den von der Europäischen Kommission verabschiedeten Übersetzungen entsprechen.
Für die beteiligten nationalen Zulassungen wird mit positivem nationalem Abschluss des EMA Worksharing-Verfahrens eine Aufforderung zur Einreichung der nationalen Texte in „PIT“ über PharmNet.Bund verschickt.