Von einer Substanz zu einem neuen Arzneimittel ist es ein langer Weg. Rund 5.000 bis 10.000 Substanzen muss ein pharmazeutischer Unternehmer durchschnittlich untersuchen, um eine Substanz zu finden, aus der ein neues Arzneimittel entstehen kann. Geprüft werden dabei zum Beispiel Stoffe aus Pflanzen, Mikroorganismen oder tierischem Gewebe, aber auch vollkommen neu entwickelte Substanzen. Um ein neues Arzneimittel zu entwickeln, arbeiten Wissenschaftler unterschiedlichster Fachrichtungen zusammen. Neben Medizinern sind u.a. auch Chemiker, Biostatistiker und Pharmakologen beteiligt.

Hat man eine vielversprechende Substanz gefunden, durchläuft sie in der Folge ein sogenanntes präklinisches Entwicklungsprogramm. Dabei wird sie auf mögliche schädliche Wirkungen getestet. Es wird zum Beispiel untersucht, ob die Substanz giftig ist, Krebs auslöst oder Gene verändert. Für diese Tests wird die Substanz an Zellkulturen und später auch in Tierversuchen getestet. Nur dann, wenn ein Stoff alle vorgeschriebenen vorklinischen Versuche bestanden hat, darf er auch an Menschen erprobt werden. Dazu muss er sich vor allem in Tierversuchen als unbedenklich erwiesen haben.

Die Erprobung der Substanz an Menschen findet in sogenannten klinischen Studien - oder juristisch korrekter ausgedrückt - in klinischen Prüfungen statt. Der pharmazeutische Unternehmer oder Sponsor kann diese Studien entweder selbst durchführen oder ein Auftragsforschungsinstitut (Clinical Research Organisation) damit beauftragen. Bevor eine klinische Studie stattfinden darf, muss sie von der zuständigen Bundesoberbehörde genehmigt werden. Je nach der Substanz, die getestet werden soll, sind dafür das BfArM oder das Paul-Ehrlich-Institut zuständig. Darüber hinaus muss die jeweils zuständige Ethikkommission der Studie zustimmen. Mitglieder einer solchen Kommission sind neben Medizinern meist Theologen, Juristen und auch Laien. Sie entscheiden, ob und wie die Studie stattfinden kann. Neben den fachlichen Aspekten spielt dabei vor allem die Sicherheit der Teilnehmenden eine Rolle.

Um die Genehmigung für eine klinische Studie zu erhalten, muss der pharmazeutische Unternehmer der Behörde die Ergebnisse der präklinischen Studien vorlegen. Außerdem muss er für jede klinische Studie einen ausführlichen Prüfplan erstellen, der ebenfalls genehmigt werden muss. Darin steht unter anderem, an welchen Personengruppen die Substanz erprobt werden soll und in welchen Fällen die Studie abgebrochen werden muss. Der Prüfplan legt auch fest, nach welchen Kriterien die Wirksamkeit und Sicherheit des Stoffes bewertet werden soll. Er enthält außerdem Informationen zur Versicherung der Studie.
Derzeit werden dem BfArM jährlich rund 1000 Studien zur Genehmigung vorgelegt.

Die klinische Entwicklung eines neuen Arzneimittels findet meist zunächst mit gesunden Probandinnen und Probanden statt und wird später mit Patientinnen und Patienten fortgeführt. Die Personen müssen dazu einer Teilnahme einwilligen, sie können diese Einwilligung aber jederzeit widerrufen. Außerdem muss dokumentiert werden, dass sie darüber aufgeklärt wurden, wie die Studie ablaufen wird und welche Risiken dabei eventuell auftreten können. Das Gesetz schreibt vor, dass nur Personen teilnehmen dürfen, die geschäftsfähig sind und die Bedeutung der klinischen Studie erfassen können. Das bedeutet, dass bestimmte Personengruppen gar nicht oder nur eingeschränkt an Studien teilnehmen dürfen. Für bestimmte Personengruppen, zum Beispiel psychisch erkrankte Menschen, wenn sie wegen ihrer Erkrankung die Bedeutung der Studie nicht erfassen können, oder Minderjährige gelten besonders enge Schutzvorschriften.

Wie stellt das BfArM sicher, dass die Studien den wissenschaftlichen und medizinischen Standards genügen?

Das deutsche Arzneimittelgesetz und die Europäische Arzneimittelgesetzgebung fordern von allen an klinischen Prüfungen beteiligten Institutionen und Personen die Einhaltung der sogenannten „guten klinischen Praxis“. Die gute klinische Praxis hat zum Ziel, dass die erhobenen Daten zuverlässig und vertrauenswürdig sind und dass die Rechte und das Wohlergehen der Studienteilnehmer jederzeit geschützt uns sichergestellt sind.

Dies bezieht sich auch auf die umfassende Information der Probandinnen und Probanden.

Bei Verdacht, dass relevante GCP-Verstöße vorliegen, wird eine GCP-Inspektion der entsprechenden klinischen Prüfung veranlasst. Werden diese Verstöße durch die Inspektion bestätigt, werden die Daten der klinischen Prüfung für die Zulassung nicht oder nur eingeschränkt akzeptiert. Auch für klinische Studien, die im nicht-europäischen Ausland durchgeführt wurden, verlangen die europäischen Vorschriften, dass Studien die zur Zulassung eines Arzneimittels eingereicht werden, nach den gleichen Prinzipien durchgeführt werden müssen, wie sie in Europa gültig sind.

Das bedeutet, alle klinischen Prüfungen, die der Arzneimittelzulassung innerhalb der EU dienen, müssen vergleichbare ethische und wissenschaftliche Standards erfüllen, unabhängig davon, ob sie innerhalb der EU oder in Drittstaaten durchgeführt werden.

ie klinischen Studien vor der Zulassung eines Arzneimittels sind in mehrere Phasen unterteilt:

Phase I Studien (gesunde Probanden): meist weniger als 100 Teilnehmer pro Studie,
Phase II Studien (kleinere Patientenstudien): meist 50 bis 500 Patientinnen und Patienten pro Studie,
Phase III Studien (große Patientenstudien): mehrere 100 bis mehrere 1000 Patientinnen und Patienten pro Studie

In der Phase I wird der Stoff meist an gesunden Probandinnen und Probanden getestet. Dabei will man herausfinden, ob sich der Stoff im Körper eines Menschen so verhält, wie es aus den Ergebnissen der präklinischen Prüfungen abgeleitet wurde. Darüber hinaus wird untersucht, ob unerwünschte Wirkungen auftreten und wie der Stoff vertragen wird. Wenn alle Ergebnisse dafür sprechen, dass weitere Studien als unbedenklich und sinnvoll anzusehen sind, schließt sich die nächste Phase der klinischen Studie an.

Anhand der Ergebnisse aus Phase I wird die Darreichungsform (z.B. Tablette, Inhalat, Infusion o.ä.) für die weiteren Studienphasen festgelegt. Die Dosierung wird im Anschluss an die Phase I bestimmt.

In der Phase II erhalten zum ersten Mal Patientinnen und Patienten das Mittel. Untersucht wird dabei, ob es auch so wirkt, wie der Hersteller es vorgesehen hat. Um das nachzuweisen, findet ein Vergleich mit einem Placebo oder der herkömmlichen Behandlung statt (sogenannte kontrollierte Studien). Es wird auch geprüft, ob das Mittel Nebenwirkungen verursacht. Diese müssen im Vergleich zu seinem Nutzen vertretbar sein. Schließlich wird auch die optimale Dosierung festgelegt.

Die Ziele der klinischen Studie in Phase III unterscheiden sich nicht wesentlich von denen der Phase II. Das Mittel wird darin an einer großen Zahl (mehrere 100 bis mehrere 1000) von Patientinnen und Patienten erprobt. Die Forscher wollen damit herausfinden, ob sich die Ergebnisse aus den vorangegangenen Studien auch auf eine große Gruppe unterschiedlicher Patientinnen und Patienten übertragen lassen. Durch die große Patientengruppe lassen sich außerdem weitere Aussagen zu Neben- und Wechselwirkungen des Mittels treffen.

Wenn alle Studien erfolgreich beendet wurden, kann der pharmazeutische Unternehmer eine Zulassung für das Arzneimittel beantragen.

Behördlich geprüfte Daten für klinische Prüfungen von Arzneimitteln können im Internet auf dem Portal für Arzneimittelinformationen des Bundes und der Länder (PharmNet.Bund) recherchiert werden.

Anders als pharmazeutische Unternehmer unterliegen Ärzte nach dem Arzneimittelgesetz keiner Verpflichtung, Verdachtsfälle von Nebenwirkungen zu melden. Dennoch sind die Angehörigen der Heilberufe aufgefordert, dem BfArM solche Verdachtsfälle zu berichten. Um die Meldung von Nebenwirkungen zu erleichtern, stellt das BfArM entsprechende Formulare auf seiner Webseite bereit. Patientinnen und Patienten können solche Nebenwirkungen auch selbst melden und finden hier ebenfalls einen auf sie abgestimmten Meldebogen. Die aus allen Meldequellen eingehenden Verdachtsfälle, die außerhalb systematisierter Untersuchungen aufgetreten sind, bezeichnet man auch als Spontanmeldungen.

Das BfArM prüft alle Eingänge zu Fallberichten aus Deutschland dahingehend, ob der Verdachtsfall bereits aus anderen Quellen gemeldet wurde. Durch fehlende oder ungenaue Informationen in den Meldungen können Mehrfachregistrierungen dennoch nicht grundsätzlich ausgeschlossen werden. Das BfArM ist aber kontinuierlich bemüht, solche Mehrfachregistrierungen zu bereinigen und die entsprechenden Fallberichte zusammenzuführen.

Bei der Beobachtung eines Arzneimittels geht es dann unter anderem darum, aus der Fülle der berichteten Symptome diejenigen zu filtern, die möglicherweise ein erstes Signal für eine bisher unbekannte Nebenwirkung sind. Signalwirkung können diese Informationen zum Beispiel dann haben, wenn gleichartige Fälle von mehreren Stellen gemeldet werden oder besonders schwere unerwünschte Wirkungen auftreten.

Einige Arzneimittel stehen unter zusätzlicher Überwachung. Sie werden seit 2013 in allen EU-Mitgliedstaaten mit einem schwarzen Dreieck gekennzeichnet. Unter zusätzlicher Überwachung stehen Arzneimittel in der Regel dann, wenn zu ihnen weniger Informationen als zu anderen Arzneimitteln zur Verfügung stehen. Gründe dafür können sein, dass das Mittel neu auf dem Markt ist oder nur unzureichende Daten zu seiner Langzeitanwendung vorliegen. Das schwarze Dreieck zeigt an, dass dieses Mittel noch strenger überwacht wird als andere Arzneimittel. Es bedeutet aber nicht, dass das Arzneimittel nicht sicher ist.

Das schwarze Dreieck fordert Patientinnen und Patienten in besonderem Maße dazu auf, jeden Verdacht auf eine eventuelle Nebenwirkung beim Gebrauch des Arzneimittels zu melden. Sie können sich dazu an ihre Ärztin oder ihren Arzt wenden. Patientinnen und Patienten können Nebenwirkungen aber auch jederzeit an die zuständige Behörde (BfArM oder Paul-Ehrlich-Institut) melden: Nebenwirkungen melden

Das auf der Spitze stehende schwarze Dreieck ist sowohl in der Packungsbeilage als auch in den Informationen für die Angehörigen der Gesundheitsberufe, der sogenannten Fachinformation, abgedruckt. Es ist aber nicht auf der Verpackung oder dem Arzneimittel-Etikett abgebildet.

Alle Informationen zum schwarzen Dreieck finden Sie auch auf einem

Eine Liste aller Arzneimittel, die mit einem schwarzen Dreieck versehen sind, finden Sie hier:

Aus der Zahl der erhaltenen Spontanmeldungen kann man allerdings keine Rückschlüsse ziehen, wie häufig eine bestimmte unerwünschte Wirkung bei der Anwendung eines Arzneimittels vorkommt. Es ist auch nicht möglich, anhand dieser Berichte zu vergleichen, wie viel Mal häufiger eine unerwünschte Wirkung bei einem Arzneimittel im Verhältnis zu einem anderen auftritt. Das hat mehrere Gründe: Zum einen handelt es sich bei den Meldungen um Verdachtsfälle. Der direkte Zusammenhang zwischen der Behandlung mit einem Arzneimittel und dem Auftreten einer unerwünschten Wirkung ist also im Einzelfall nicht sicher belegt.

Zum anderen werden dem BfArM nicht alle Nebenwirkungen gemeldet. Die Gründe dafür sind vielfältig. So melden nicht alle Patientinnen und Patienten ihrem Arzt eine Nebenwirkung, oder die Ärztin bzw. der Arzt stellt den Zusammenhang zwischen der Nebenwirkung und dem Arzneimittel nicht her (z. B. weil die Symptome einer Grunderkrankung zugeordnet werden). Wenn ein neues Arzneimittel auf den Markt kommt, werden diese Mittel erfahrungsgemäß stärker in den Blick genommen als solche, die sich bereits länger auf dem Markt befindlichen. Entsprechend häufiger werden dazu Nebenwirkungen gemeldet. Außerdem werden einige Arzneimittel häufiger eingesetzt als andere.

Analysen der Häufigkeit von Nebenwirkungen erfordern daher ergänzende systematisierte Datensammlungen, wie sie z.B. im Rahmen von klinischen Prüfungen oder Studien zur Sicherheit von Arzneimitteln nach der Zulassung, den sog. „post-authorisation safety studies“ durchgeführt werden.