Editorial

Als fester Bestandteil der Infothek Onkologie erscheint jeweils Anfang des Monats „Neues zu onkologischen Arzneimitteln“ (NOA).

Seit Oktober 2024 berichten EMA und BfArM gemeinsam im EU Regulatory Oncology Newsletter über die Ergebnisse der monatlichen CHMP Sitzungen und die Aktivitäten der European Medicines Agency (EMA). In Ergänzung dazu bietet NOA Informationen, die in erster Linie in Deutschland interessant sind und zusätzliche Informationen zu den neuen Arzneimitteln, einschließlich über Entscheidungen außerhalb Europas.

Diesen Monat enthält NOA Zusammenfassungen und Links zu den neu erschienenen detaillierten EPARs (European Public Assessment Reports) für Toripalimab (Loqtorzy®) und Zolbetuximab (Vyloy). Bei Vyloy® analysiert der EPAR deutlich unterschiedliche Behandlungsergebnisse für asiatische und kaukasische Patientinnen oder Patienten, und am Ende wird für beide Populationen ein positives Nutzen-Risiko Verhältnis erkannt. Bei Loqtorzi® ist interessant, dass in der Europäischen Union, in den USA und in China unterschiedliche Indikationen zugelassen wurden.

Bemerkenswert ist die Empfehlung zur (erneuten) Zulassung von Korjuny® (Catumaxomab), die der Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA in seiner Oktobersitzung ausgesprochen hat. Catumaxomab ist gegen das epitheliale Zelladhäsionsmolekül (EpCAM) gerichtet, ein Zelloberflächenantigen, das kein Wachstumsfaktor-Rezeptor ist. Berücksichtigt man, dass Korjuny® erstmals 2009 in der EU zugelassen wurde (2017 zurückgezogen), ist es das erste Arzneimittel mit diesem Wirkungsmechanismus für nicht-hämatologischen Krebs. Entsprechend ist es das erste Arzneimittel dieser Klasse und der ganzen, langsam wachsenden Gruppe von Arzneimitteln, die Zelloberflächenantigene in soliden Tumoren zum Ziel haben – und bildet somit den „Grundstein“ dieser ganzen Gruppe in unserer Übersicht aller, im zentralisierten Europäischen Verfahren zugelassenen Krebsarzneimittel.

Herzlich willkommen zu NOA und in der Infothek Onkologie.

Harald Enzmann

Neuigkeiten zu Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs

Empfehlungen zu neuen Arzneimitteln

Korjuny (Catumaxomab) hat eine Zulassungsempfehlung für die intraperitoneale Behandlung von malignem Aszites bei Erwachsenen mit epithelialem zellulärem Adhäsionsmolekül (EpCAM)-positiven Karzinomen erhalten, die für eine weitere systemische Krebstherapie nicht in Frage kommen.

Aszites beschreibt eine Ansammlung von Flüssigkeit in der Bauchhöhle, und wird in den meisten Fällen durch Leberzirrhose und Bluthochdruck in der Lebervene verursacht. Maligner Aszites kommt seltener vor und kann durch Tumore in verschiedenen Organen wie Eierstock, Lunge, Bauchspeicheldrüse oder Leber verursacht werden, die Flüssigkeit produzieren und diese in die Bauchhöhle abgeben. Sie entwickelt sich typischerweise im Rahmen einer rezidivierenden und/oder fortgeschrittenen Krebserkrankung. Einige Tumore weisen eine Oberflächenexpression des epithelialen zellulären Adhäsionsmoleküls (EpCAM) auf, das ein vielversprechendes Ziel für die Tumortherapie darstellt.

Catumaxomab ist ein bispezifischer monoklonaler Antikörper: (1) gegen EpCAM, welches auf Tumorzellen exprimiert wird, und (2) gegen CD3, welches auf T-Zellen exprimiert wird. Catumaxomab führt zu einer Rekrutierung und Aktivierung verschiedener Arten von Immuneffektorzellen direkt am Tumor. Dadurch wird eine Vielzahl von Anti-Tumor-Aktivitäten ausgelöst, wie z. B. die für die Aktivierung von T-Zellen notwendige co-stimulatorische Signalgebung, die T-Zell-vermittelte Lyse durch zytotoxische Mechanismen, die Freisetzung von zytotoxischen Zytokinen, die Phagozytose sowie die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC).

Der Nutzen von Korjuny besteht darin, dass es die Notwendigkeit von Parazentesen, also dem Ablassen der Flüssigkeit, bei Patientinnen und Patienten mit malignem Aszites verringert. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Fieber, Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen.

Korjuny ist ein First-in-Class-Produkt, d. h. es gibt noch keine anderen zugelassenen Arzneimittel, die gegen EpCAM gerichtet sind. In den USA ist Korjuny gegenwärtig nicht zugelassen, eine frühere Zulassung wurde 2013 zurückgezogen.

Empfehlungen zur Erweiterung der therapeutischen Indikation

Kisqali (Ribociclib): Erweiterung der Indikation auf die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativem Brustkrebs im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko in Kombination mit einem Aromatasehemmer.

Eine adjuvante Behandlung ist eine Behandlungsmöglichkeit für bei Patientinnen und Patienten nach vollständiger operativer Entfernung des Tumors und bei denen keine Metastasen nachgewiesen werden konnten, für die aber ein erhöhtes Rückfallrisiko besteht. Ziel einer adjuvanten Therapie ist, möglicherweise noch vorhandenen Tumorzellen oder Mikrometastasen abzutöten.

Kisqali ist bereits für die Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs zugelassen. Die vollständige therapeutische Indikation finden Sie in der Fachinformation von Kisqali.

Brustkrebs ist weltweit die häufigste Ursache für Krebs und Krebstodesfälle bei Frauen, insbesondere wenn er in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird. Wird er in einem frühen Stadium diagnostiziert, besteht die Möglichkeit einer chirurgischen Entfernung, die durch eine adjuvante Therapie unterstützt werden kann. Brustkrebs wird je nach Histopathologie in verschiedene Subtypen eingeteilt. Östrogenrezeptor (ER)- und Progesteronrezeptor (PR)-positive Tumoren werden als Hormonrezeptor (HR)-positiver Brustkrebs bezeichnet. Andere histopathologisch relevante Oberflächenrezeptoren sind z. B. der humane epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2), der als Onkogen bekannt ist. Etwa 70 % aller diagnostizierten Brusttumore sind HR-positiv und HER2-negativ.

Ribociclib ist ein selektiver Cyclin-abhängiger Kinaseinhibitor, der die Cyclin-abhängige Kinase 4 und 6 (CDK4/6) hemmt. Die Hemmung dieser Kinasen blockiert die Progression des Zellzyklus und führt zur Apoptose. Es gibt weitere zur Behandlung von Brustkrebs zugelassene CDK4/6-Hemmer (Verzenios/Abemaciclib und Ibrance/Palbociclib), wobei Abemaciclib auch für diese adjuvante Behandlung des Brustkrebs im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko zugelassen ist.

Tevimbra (Tislelizumab): Erweiterung der Indikation um die beiden folgenden Indikationen:

• Tevimbra ist, in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie, für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ösophagealen Plattenepithelkarzinom (oesophageal squamous cell carcinoma , OSCC) indiziert, deren Tumoren PD-L1 mit einem tumour area positivity (TAP) score von > 5% exprimieren.
• Tevimbra ist in Kombination mit einer Platin- und Fluoropyrimidin-basierten Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit HER-2-negativem lokal fortgeschrittenem nicht resezierbarem oder metastasiertem Magen- oder Magen-Ösophagus-Junction-Adenokarzinom (gastric/gastro-oesophageal junction (G/GEJ) cancers) indiziert, deren Tumoren PD-L1 mit einem tumour area positivity (TAP) score von > 5% exprimieren.

Tevimbra ist bereits für verschiedene Behandlungssettings bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs sowie für die Zweitlinienbehandlung von OSCC zugelassen. Die vollständige Indikation finden Sie in der Fachinformation von Tevimbra.

Magenkrebs, und Krebs an der Verbindung zwischen Magen und Speiseröhre (gastroösophagealer Übergang, gastro-oesophageal junction, GEJ) sind häufige Krebsarten und zählen immer noch zu den häufigsten Todesursachen. Sie werden in der Regel in einem fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium entdeckt, wenn erste Symptome wie Gewichtsverlust und Bauchschmerzen auftreten. Speiseröhrenkrebs/OSCC ist in Europa weniger verbreitet, gehört aber weltweit zu den häufigsten Krebsarten.

Tislelizumab ist ein Checkpoint-Inhibitor, der sich gegen PD-1 (programmiertes Zelltodprotein 1) auf Immunzellen richtet. Viele Krebszellen exprimieren einen PD-1-Liganden. Da die Aktivierung von PD-1 das Immunsystem herunterreguliert, wird durch die Blockierung der Interaktion zwischen PD-1 und PD-L1 die T-Zell-Antwort gegen die Krebszellen verstärkt. Darüber hinaus wurde Tislelizumab so designt, dass es die Fc-vermittelte Bindung von Effektorproteinen reduziert und damit die antikörper- und komplementabhängige Zytotoxizität verringert.

Neu veröffentlichte EPARs

Der EPAR (European public assessment report, Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht) ist das Hauptdokument, in dem die EMA detaillierte Informationen über die vom CHMP bewerteten Arzneimittel veröffentlicht. Nachstehend finden Sie eine Liste der EPARs für kürzlich zugelassene Arzneimittel, die auf der EMA-Homepage zur Verfügung gestellt wurden:

Loqtorzi (Toripalimab) ist für die folgenden beiden Anwendungsgebiete angezeigt:

Loqtorzi wird angewendet in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin für die Erstlinienbehandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem, für eine Operation oder Strahlentherapie nicht infrage kommendem, oder metastasiertem Nasopharynxkarzinom.

Loqtorzi wird angewendet in Kombination mit Cisplatin und Paclitaxel indiziert für die Erstlinienbehandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus.

EPAR Loqtorzy

Toripalimab ist ein monoklonaler Antikörper, der auf den PD-1-Rezeptor (programmed death protein 1) abzielt, der auf T-Zellen exprimiert wird. Viele Krebszellen in verschiedenen Geweben exprimieren PD-L1 (programmed cell death ligand 1), den Liganden für PD-1. Diese Überexpression stellt einen Mechanismus zur Umgehung des Immunsystems dar, da die Aktivierung von PD-1 das Immunsystem herunterreguliert, die Interaktion zwischen PD-1 und PD-L1 blockiert und die T-Zell-Antworten gegen die Krebszellen verstärkt (siehe auch den obigen Abschnitt über Tevimbra).

Sowohl Nasen-Rachen-Krebs (nasopharyngeal carcinoma, NPC) als auch Speiseröhrenkrebs sind in Europa seltene Erkrankungen, gehören aber weltweit zu den häufigsten Krebsarten. Sie sind sehr tödlich verlaufende Krankheiten und eine der Hauptursachen für die Krebssterblichkeit. Histologisch werden Speiseröhrenkrebserkrankungen in Plattenepithelkarzinome (OSCC) und Adenokarzinome eingeteilt, die sich in ihrer Pathologie, Tumorlokalisation und Prognose unterscheiden. Auf OSCC entfallen etwa 90 % der weltweit diagnostizierten Fälle. Die aktuelle Zulassungsempfehlung zu Loqtorzi umfasst nur OSCC, den von Plattenepithelzellen abgeleiteten Subtyp. Was das Nasopharynxkarzinom betrifft, so entwickeln sich die Tumore immer aus Plattenepithelzellen und können in weitere Subtypen mit unterschiedlichen histologischen Merkmalen und Prognosen eingeteilt werden.

Es gibt mehrere PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren (gemeinhin als Checkpoint-Inhibitoren bezeichnet), die für eine Reihe von onkologischen Indikationen zugelassen sind. Es ist plausibel, dass PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren bei Tumoren mit hoher PD-L1-Expression am wirksamsten sind. Mehrere zugelassene Indikationen für Checkpoint-Inhibitoren umfassen jedoch auch Tumore mit geringer oder nicht nachweisbarer PD-L1-Expression, d. h. sie erfordern keinen Nachweis der PD-L1-Expression.

Eine randomisierte, placebokontrollierte, multizentrische, doppelblinde Phase-3-Studie bei Patientinnen und Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem Nasopharynxkarzinom wurde bei der EMA eingereicht, um die NPC-Indikation für die Zulassung von Loqtorzi zu unterstützen. Im EPAR heißt es, dass die Wirksamkeitsanalysen dieser Studie statistisch signifikante Verbesserungen beim progressionsfreien Überleben und beim Gesamtüberleben zeigten.

Darüber hinaus wurde eine zweite, ähnlich angelegte Phase-3-Studie an OSCC- Patientinnen und Patienten zur Unterstützung der OSCC-Indikation eingereicht. Im EPAR werden einige kontroverse Fragen erörtert, wie die in dieser Studie untersuchte asiatische Studienpopulation und die damit verbundene Extrapolation auf Patientinnen und Patienten in der EU sowie die klinische Relevanz der Verbesserung progressionsfreien Überlebens. Schließlich kam der Ausschuss zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Loqtorzi positiv ist, auch für die Indikation OSCC.

In den USA ist Loqtorzi nur für die Behandlung von Nasopharynxkarzinomen zugelassen, nicht hingegen für die Behandlung von Speiseröhren Krebs. In China ist Loqtorzi darüber hinaus für die Behandlung des Melanoms zugelassen.

Vyloy (Zolbetuximab) ist in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem HER2-negativem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (gastro-oesophageal junction, GEJ) angezeigt, deren Tumore Claudin (CLDN) 18.2 positiv sind.

EPAR Vyloy

Magenkrebs, aber auch Krebs an der Verbindung zwischen Magen und Speiseröhre (gastroösophagealer Übergang/GEJ), ist eine häufige Krebsart und immer noch eine der häufigsten Todesursachen. Er wird in der Regel in einem fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium entdeckt, wenn erste Symptome wie Gewichtsverlust und Bauchschmerzen auftreten. Ein regelmäßiges Screening, das eine frühzeitige Diagnose (und damit auch eine frühere Behandlung) ermöglicht, wird nur in wenigen außereuropäischen Ländern mit hoher Inzidenz durchgeführt.

Zolbetuximab ist ein monoklonaler Antikörper, der sich gegen Claudin 18.2 richtet, ein Tight-Junction-Protein, das ausschließlich in Magenschleimhautzellen vorkommt. Nach einer malignen Transformation wird dieses Protein in der Regel weiter exprimiert und nur selten herunterreguliert. Es ist daher ein vielversprechender Angriffspunkt für die Behandlung von Magen- und GEJ-Krebs. Eine aktuelle Übersicht zu Claudin 18.2 finden Sie unter https://www.nature.com/articles/s41571-024-00874-2.

Vyloy ist ein First-in-Class-Produkt, da bislang noch kein anderes Produkt zur Behandlung von Claudin 18.2 zugelassen ist.

Zwei randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, multizentrische Phase-3-Studien bei Patientinnen und Patienten mit CLDN18.2-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des Enddarms wurden bei der EMA eingereicht, um die Zulassung von Vyloy zu unterstützen. Eine der Studien untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Zolbetuximab in Kombination mit dem mFOLFOX6-Behandlungsschema, die andere in Kombination mit dem CAPOX-Behandlungsschema. Abgesehen von der unterschiedlichen Chemotherapie-Kombinationsbehandlung war das Design der beiden Studien identisch.

Im EPAR heißt es, dass "die Wirksamkeitsanalysen der beiden zulassungsrelevanten Studien [...] statistisch signifikante Verbesserungen des PFS und OS zeigten, die als klinisch bedeutsam angesehen werden können, um einen Nutzen für die Zugabe von Zolbetuximab zur Standard-1L-Chemotherapie bei fortgeschrittenem GEJ/Magenkrebs in der gesamten Studienpopulation zu belegen". Da die Studien ~50% asiatische Patientinnen und Patienten umfassten und der beobachtete Behandlungseffekt in der kaukasischen Untergruppe geringer war als in der gesamten Studienpopulation, wurden zusätzliche Analysen durchgeführt und im EPAR erörtert. Schließlich kam der Ausschuss zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Vyloy auch für die EU-Bevölkerung positiv ist.

Vyloy ist in den Vereinigten Staaten seit Oktober 2024 zugelassen.

Gemeinsamer EU Oncology Newsletter

Den im Editorial erwähnten gemeinsamen EU Oncology Newsletter von EMA und BfArM finden Sie im Newsroom der EMA.

Eine starke deutsche Rolle bei der Zulassung von Krebsarzneimitteln

Arzneimittel zur Behandlung von Krebs sind ein Schwerpunkt der Arbeit der deutschen Zulassungsbehörden. Vor über 20 Jahren wurde die Zulassung innovativer Krebsarzneimittel im zentralisierten Verfahren der EMA verpflichtend. Von den zahlreichen, in den Jahren von 2004-2023 eingereichten Zulassungsanträgen mit innovativen Onkologika sind heute 190 Arzneimittel zugelassen. Die Grundlage für die Zulassung durch die Europäische Kommission ist die wissenschaftliche Empfehlung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP), dessen Mitglieder im Konsens oder mit Mehrheit entscheiden.

Die Federführung in der Bewertung des Nutzens und des Risikos eines neuen Arzneimittels durch den CHMP haben Rapporteur und Co-Rapporteur mit ihren Teams. Jeweils eines der 27 Mitgliedsländer der EU/EEA übernimmt die Aufgabe des Rapporteurs oder Co-Rapporteurs. Dabei übernehmen die verschiedenen Mitgliedstaaten in sehr unterschiedlichem Maße diese Aufgabe, die Verfahren verteilen sich keineswegs rechnerisch gleichmäßig zu jeweils etwa 4% an die jeweiligen nationalen Teams. Seit 2004 wurden die deutschen Zulassungsbehörden bei den Verfahren dieser Arzneimittel überdurchschnittlich häufig, in 15% der Verfahren, als Rapporteur oder Co-Rapporteur ausgewählt. In den letzten vier Jahren wurde dieser Schwerpunkt durch die deutschen Vertreter im CHMP nochmals ausgebaut, und die deutschen Zulassungsbehörden waren in 23,3 %, also an fast einem Viertel der Verfahren, als Rapporteur oder Co-Rapporteur beteiligt. Bemerkenswertes ist auch, dass die deutschen Institute häufiger die Aufgabe als Rapporteur (13,6%)  als als Co-Rapporteur (9,7%) übernahmen.

Auch die Benennung des ausgewiesenen Experten für Onkologie Dr. Martin Mengel als Alternate Member des CHMP unterstreicht die Wichtigkeit des Gebietes „Krebs“ für die deutschen Zulassungsbehörden.

BfArM Experte für Onkologie im CHMP

Seit September 2024 ist Dr. Mengel Alternate Member im CHMP (Ausschuss für Humanarzneimittel) für Deutschland. Dr. Mengel ist Arzt und Internist und hat 10 Jahre Erfahrung im Bereich der Onkologie und Hämatologie als klinischer Assessor beim BfArM. Des Weiteren ist er im Bereich der wissenschaftlichen Beratung aktiv und war Alternate Member in der Scientific Advice Working Party. Seine Schwerpunkte setzt er neben Marktzulassungen onkologischer Arzneimittel und wissenschaftlicher Beratung auch auf Companion Diagnostics und die Verwendung von Real World Data im regulatorischem Umfeld.