Das BfArM empfiehlt, zu jedem eingereichten Antrag ein vom Sponsor oder seinem Vertreter unterzeichnetes Begleitschreiben einzureichen, das die Besonderheiten der klinischen Prüfung hervorhebt und auf die Fundstellen der diesbezüglichen Informationen in den weiteren Unterlagen verweist. Ebenso sollte zu jeder Nachreichung ein entsprechendes Begleitschreiben eingereicht werden.
Die Begleitschreiben können z. B. als eigener Dokumententyp (Typ B) über das Medizinprodukte-Datenbanksystem (DMIDS) hochgeladen werden.

Eine Prüfung von Antragsunterlagen vor dem eigentlichen Genehmigungsverfahren ist leider nicht möglich. Eine verbindliche Aussage, ob der Prüfplan den Voraussetzungen entspricht, kann daher erst nach detaillierter Prüfung im Genehmigungsverfahren erfolgen.
Es gibt jedoch die Möglichkeit, innerhalb der wissenschaftlichen Beratung (Scientific Advice), die das BfArM für den Arzneimittel- und Medizinproduktebereich anbietet, bestimmte inhaltliche Fragestellungen vor Stellung eines Antrags zu diskutieren und Empfehlungen für das weitere Vorgehen zu erhalten. Entsprechende Beratungen sind mit Gebühren verbunden.

Die nach Artikel 62 Abs. 4 a) MDR erforderliche Genehmigung ist vom Sponsor bei der zuständigen Bundesoberbehörde, hier: BfArM, zu beantragen. Der Antrag ist nach Artikel 70 Abs. 1 MDR im Wege der Datenübertragung über das zentrale Erfassungssystem DMIDS einzureichen. Dem Antrag sind die in Anhang XV Kapitel II MDR aufgeführten Unterlagen beizufügen. Im Antragsformular werden die Daten abgefragt, die für eine Bearbeitung des Antrages zwingend erforderlich sind. Erforderliche Unterlagen können ebenfalls über das System hochgeladen und übermittelt werden.

Die nach Artikel 58 Abs. 1 bzw. Abs. 2 IVDR erforderliche Genehmigung ist vom Sponsor bei der zuständigen Bundesoberbehörde zu beantragen. Der Antrag ist nach Artikel 66 Abs. 1 IVDR im Wege der Datenübertragung über das zentrale Erfassungssystem DMIDS einzureichen. Dem Antrag sind die in Anhang XIII Abschnitte 2 und 3 und in Anhang XIV IVDR aufgeführten Unterlagen beizufügen. Im Antragsformular werden die Daten abgefragt, die für eine Bearbeitung des Antrages zwingend erforderlich sind. Erforderliche Unterlagen können ebenfalls über das System hochgeladen und übermittelt werden.

Eine klinischen Prüfung nach MDR gilt als begonnen („eingeleitet“), sobald die erforderliche Genehmigung der Bundesoberbehörde und die zustimmende Bewertung der Ethik-Kommission vorliegen.

Eine Leistungsstudie nach IVDR hingegen gilt erst als begonnen, sobald nach Vorliegen aller Voraussetzungen für den Beginn der Prüfung der erste Proband bzw. Patient rechtswirksam in die Prüfung eingewilligt hat.

Es handelt sich nicht um nach der MDR bzw. dem IVDR genehmigungspflichtige klinische Prüfungen bzw. Leistungsstudien, wenn das Medizinprodukt ausschließlich im Rahmen der Zweckbestimmung (streng nach Gebrauchsinformation, inkl. Indikationen, Kontraindikationen etc.) eingesetzt wird und keine zusätzlich invasiven oder belastenden Untersuchungen durchgeführt werden. Generell sind jedoch standesrechtliche Vorgaben für die beteiligten Ärzte zu beachten und eine entsprechende Ethikkommission einzubeziehen.

Nein. Nach Artikel 62 Abs. 2 und Abs. 4 c) MDR bzw. Artikel 58 Abs. 4 und Abs. 5 c) IVDR muss der Sponsor, sofern er nicht in der Union niedergelassen ist, einen rechtlichen Vertreter in der Union benennen. Weder die Schweiz noch die Türkei sind Mitglied der EU noch Vertragsstaat des EWR.

Wir empfehlen, eine tabellarische Liste zu erstellen, die in den Zeilen nach den Grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäß Anhang I der Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) bzw. Anhang I der Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR) angeordnet ist. Die Liste sollte zu jeder Grundlegenden Anforderung weitere Spalten über folgende Angaben enthalten: Die Angabe, ob die entsprechende Anforderung anzuwenden ist oder nicht, die Angabe der ganz oder teilweise angewandten Normen oder Gemeinsamen Technischen Spezifikationen sowie eine Beschreibung der Lösungen zur Einhaltung der Anforderungen, sofern diese Normen nicht eingehalten wurden oder fehlen. In einer weiteren Spalte der Liste empfehlen wir die Angabe der entsprechenden Referenzdokumente (z. B. Dokumente von Prüflaboren). Diese Dokumente sollen eindeutig identifizierbar sein (Name, Datum, Versionsnummer) und auf die technische Dokumentation verweisen. Im Internet findet man ebenfalls Vorlagen für diese Listen.

Der Sponsor hat eine Bewertung und Abwägung der vorhersehbaren Risiken, Nachteile und Belastungen gegen die voraussichtliche Bedeutung des Medizinproduktes für die Heilkunde und gegen den erwarteten Nutzen für die Probanden einzureichen. Dabei ist darauf zu achten, dass sowohl die Risiken, Nachteile und Belastungen, die durch die Teilnahme an der klinischen Prüfung / Leistungsstudie entstehen, als auch die Risiken, die von dem Medizinprodukt ausgehen, dargestellt werden. Eine Bewertung eines Risikos beinhaltet die Einschätzung des Schweregrads sowie die Wahrscheinlichkeit des Auftretens.

Das zusammengefasste Restrisiko ist dem Nutzen für den Probanden, der durch die Teilnahme an der klinischen Prüfung / Leistungsstudie entsteht, sowie dem Nutzen für die ärztliche Heilkunde gegenüber zu stellen.

Abschließend hat der Sponsor in einer nachvollziehbaren Diskussion die dargestellten Risiken gegen den dargestellten Nutzen abzuwägen und schließlich ein bewertendes Fazit zu ziehen.

Bei einem Antrag auf Genehmigung einer klinischen Prüfung nach MDR oder einer Leistungsstudie nach IVDR ist eine Vollmacht für den rechtlichen Vertreter des Sponsors in der Union (vgl. Artikel 62 Abs. 2 und Abs. 4 c) MDR bzw. Artikel 58 Abs. 4 und Abs. 5 c) IVDR) einzureichen, sofern der Sponsor selbst seinen Sitz nicht in der Union hat. Es wird empfohlen, eine vom Sponsor und seinem rechtlichen Vertreter unterzeichnete Vollmacht einzureichen, mit der belegt wird, dass der Vertreter von seinem Mandat Kenntnis hat und hierfür die entsprechenden vertraglichen Vereinbarungen mit dem Sponsor bestehen.

Ist eine dritte Partei (z. B. eine CRO) involviert, die die Kommunikation übernehmen soll, ist auch für diese eine Vollmacht einzureichen.

Die Anforderungen an die einzureichenden Unterlagen bleiben auch bei einer erneuten Antragstellung mit demselben Prüfprodukt bestehen. Es ist jedoch empfehlenswert, in einem Begleitschreiben auf die vorangegangene klinische Prüfung hinzuweisen, dazu ist eine eindeutige Identifikation (BfArM-Geschäftszeichen, Titel der Prüfung) notwendig. Das BfArM weist darauf hin, dass in einem solchen Fall die Ergebnisse von vorangegangen klinischen Prüfungen, ggfs. entsprechende Zwischenberichte, einzureichen sind.

Bitte beachten Sie, dass dies seit dem 26.05.2021 nur noch für nachträgliche Änderungen in Leistungsstudien von In-vitro Diagnostika gilt.

Bei angezeigten „sonstigen Änderungen“ kann die zuständige Bundesoberbehörde (hier: BfArM) feststellen, dass die angezeigte Änderung die Voraussetzungen einer wesentlichen Änderung erfüllt. Das BfArM teilt dies dem Sponsor unverzüglich mittels des Bescheid „Feststellung der Wesentlichkeit“ mit (§ 8 Absatz 1 Satz 3 MPKPV).

Der Sponsor ist damit aufgefordert, für die bislang angezeigte Änderung nun einen Antrag auf Begutachtung einer wesentlichen Änderung über das DMIDS neu einzureichen.

Ja, da als wesentliche Änderungen unter anderen alle Änderungen gelten, die die anderen von der Ethik-Kommission beurteilten Anforderungen beeinflussen.

Für eine wesentliche Änderung ist jeweils ein Antrag auf Begutachtung bei der zuständigen Bundesoberbehörde und auf Bewertung bei der zuständigen Ethik-Kommission zu stellen. Das BfArM nimmt in seiner momentanen Praxis wesentliche Änderungen, die ausschließlich die Anforderungen der Ethik-Kommission betreffen, lediglich zur Kenntnis.

Für klinische Prüfungen, die vor dem 26.05.2021 eingeleitet wurden, und für Leistungsstudien, die vor dem 26.05.2022 eingeleitet werden, gelten die Bestimmungen des § 23a MPG. Innerhalb von 90 Tagen nach Beendigung einer klinischen Prüfung hat der Sponsor der zuständigen Bundesoberbehörde (hier: BfArM) die Beendigung der klinischen Prüfung zu melden.

Beim Abbruch der klinischen Prüfung verkürzt sich diese Frist auf 15 Tage. In der Meldung sind alle Gründe für den Abbruch anzugeben. Der Erhalt der Meldung wird vom BfArM bestätigt.

Der Sponsor reicht der zuständigen Bundesoberbehörde innerhalb von zwölf Monaten nach Abbruch oder Abschluss der klinischen Prüfung den Schlussbericht ein. Der Erhalt des Berichts wird vom BfArM ebenfalls bestätigt.

Es wird empfohlen, den Schlussbericht inhaltlich in Anlehnung an Annex D der Norm DIN EN ISO 14155:2020 abzufassen. Für Leistungsstudien von In-vitro-Diagnostika kann der Schlussbericht auch nach Annex D der Norm ISO 20916:2019 erstellt werden.

In Deutschland sieht die Gesetzgebung eine Stichtagsregelung für den Übergang zur neuen Gesetzgebung für klinische Prüfungen von Medizinprodukten vor. Das bedeutet, dass alle Anträge bis zum Inkrafttreten der Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) und des Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz (MPDG) am 26.05.2021 nach der bis dahin gültigen Gesetzgebung (MPG und anhängende Gesetze) eingereicht und bearbeitet werden müssen und ab dem Stichtag nach Vorgabe der MDR und der neuen nationalen Gesetzgebung (MPDG). Bis zum Beginn der Gültigkeit der MDR müssen also die im Rahmen eines Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung eingereichten Unterlagen den Anforderungen nach geltendem Recht (MDD 93/42 / EWG, MPG) entsprechen, ab dann dem mit Gültigkeitsbeginn der MDR geltenden Recht.

Alle klinischen Prüfungen, die zum Stichtag nicht als eingeleitet im Sinne des Gesetztes (§ 99 MPDG) gelten, müssen nach neuer Gesetzgebung neu beantragt und bewertet werden, eine Fortführung oder gar ein Abschluss der Bewertung auf Basis der zuvor eingereichten Antragsunterlagen ist aus rechtlichen Gründen nicht möglich.

In Deutschland gilt eine klinische Prüfung eines Medizinproduktes als eingeleitet, wenn sie zum Stichtag (aktuell 26.05.2021) bereits von der zuständigen Behörde genehmigt wurde und auch die Zustimmung der Ethikkommission(en) vorliegt (§ 99 Abs. 3 MPDG). Ist eine der beiden Bedingungen nicht erfüllt, ist ein neuer Antrag nach den MDR-Vorgaben erforderlich.

Klinische Prüfungen, die nach geltendem Recht keiner Genehmigung durch die zuständige Behörde bedürfen, gelten als eingeleitet im Sinne des Gesetzes, wenn der erste Prüfungsteilnehmer vor dem Stichtag sein Einverständnis zur Teilnahme erklärt hat (§ 99 Abs.4 MPDG).

Klinische Prüfungen, die am Stichtag als bereits eingeleitet gelten, können auf der Grundlage der vor dem Stichtag geltenden Gesetzgebung fortgeführt werden.

Die Stichtagsregelung ist in § 99 Abs. 3 ff. des MPDG festgelegt.

Zu beachten ist weiterhin, dass ab dem Geltungsbeginn der MDR in Deutschland das Antragsverfahren sequentiell abläuft: Zunächst muss der Antrag bei der Ethik-Kommission eingereicht werden, erst anschließend kann der Antrag für die klinische Prüfung bei der Bundesoberbehörde gestellt werden. Den Antragsunterlagen muss ab Geltungsbeginn der MDR / des MPDGs die zustimmende Stellungnahme der Ethik-Kommission beigefügt werden.

Eine Vorbemerkung:

Um Missverständnisse zu vermeiden, ist zu beachten, dass der bisher in der Praxis gebräuchliche Begriff „sonstige klinische Prüfung“ rechtlich nicht definiert ist. Gemeint sind hiermit in der Regel klinische Prüfungen von Medizinprodukten, die der berufsrechtlichen Beratung durch eine Ethik-Kommission bedürfen, jedoch nicht einem Genehmigungsverfahren nach Medizinprodukterecht unterliegen. Hierzu gehören neben den klinischen Prüfungen, welche die Kriterien nach § 23b MPG erfüllen auch klinische Prüfungen, die z.B. aus rein wissenschaftlichen Gründen zur Klärung grundlegender Forschungsfragen durchgeführt werden.

Hiervon ist der durch Artikel 82 MDR eingeführte Begriff der „sonstigen klinischen Prüfung“ zu unterscheiden, der durch § 3 Nr. 4 des MPDG in Deutschland definiert wird. Er umfasst klinische Prüfungen, die zur Beantwortung rein wissenschaftlicher Fragestellungen durchgeführt werden und die nicht im Rahmen eines Konformitätsbewertungsverfahrens, einer geplanten Produktentwicklung oder eines Entwicklungsplans (nach Anhang XIV Teil A Ziffer 1 Buchstabe a der MDR) für ein Medizinprodukt durchgeführt werden.

Was versteht man unter einer PMCF-Prüfung?

Unter einer PMCF-Prüfung (Post Market Clinical Follow-up) im Sinne der MDR wird eine klinische Studie mit einem Medizinprodukt nach dessen Inverkehrbringen verstanden. Dabei wird das Prüfprodukt entsprechend seiner für das CE-Kennzeichen festgelegten Zweckbestimmung angewendet. Die Prüfung dient dazu, systematisch klinische Daten zwecks Bewertung der Sicherheit und/oder Leistungsfähigkeit eines Produktes zu erheben (siehe Artikel 2 Nr. 45 der MDR).

PMCF-Prüfung ohne zusätzliche invasive oder belastende Verfahren im Kontext der MDR und des MPDGs:

Für diese klinischen Prüfungen besteht weder eine Anzeige- noch eine Genehmigungspflicht bei der Ethik-Kommission oder der Bundesoberbehörde. Die Pflicht einer Beratung nach Berufsrecht für Ärzte (s. § 15 der jeweiligen Berufsordnung) durch die Ethik-Kommissionen besteht jedoch unverändert.
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) müssen nicht an die Bundesoberbehörde gemeldet werden, die Vigilanz-Bestimmungen bleiben uneingeschränkt gültig.
Die Handhabung entspricht in Deutschland damit der früheren Regelung im MPG für klinische Prüfungen, welche die Kriterien nach § 23b MPG erfüllen.

Sonstige klinische Prüfung gemäß Artikel 82 MDR mit einem Prüfprodukt nach dessen Inverkehrbringen, welches im Rahmen seiner Zweckbestimmung eingesetzt wird und bei der die Prüfungsteilnehmenden keinen zusätzlichen invasiven oder belastenden Verfahren unterzogen werden:

Durch § 47 Abschnitt 3 des MPDG werden die Vorgaben aus den Abschnitten 1 und 2 des gleichen Paragraphen aufgehoben. Hierzu gehört auch die Notwendigkeit einer zustimmenden Bewertung durch die Ethik-Kommission und die Anzeigepflicht bei der Bundesoberbehörde.
Die Vorkommnis-Meldepflichten sind zu beachten. Die Pflicht, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) zu melden, wird durch den § 64 Absatz 4 des MPDGs für diese klinischen Prüfungen aufgehoben. Unangetastet bleiben jedoch Pflichten, die sich aus der Berufsordnung für Ärzte ergeben, z.B. die Beratung nach Berufsrecht bei der Beteiligung an Forschungsvorhaben.
Ggf. sind weitere Bestimmungen bei der Durchführung der klinischen Prüfung zu berücksichtigen, die sich aus anderen gesetzlichen Vorgaben ergeben.

Angaben zu den SAE- und DD-Meldepflichten finden Sie im Bereich Anträge und Meldungen.

In der europäischen Verordnung 2017/746 (IVDR) findet sich keine Regelung zu Leistungsstudien zum Übergang von der Richtlinie über In-vitro-Diagnostika (IVDD, 98/79/EG) zur IVDR. Allerdings enthält das deutsche Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz (MPDG) mit § 100 Absatz 3 einen entsprechenden Passus:

(3) Vor dem 26. Mai 2022 begonnene Leistungsbewertungsprüfungen nach § 24 des Medizinproduktegesetzes in der bis einschließlich 25. Mai 2020 geltenden Fassung dürfen auf der Grundlage der bis einschließlich 25. Mai 2022 für sie geltenden Vorschriften als Leistungsstudien gemäß Artikel 2 Nummer 42 der Verordnung (EU) 2017/746 weiter durchgeführt werden.

Begonnen im Sinne von Satz 1 ist eine Leistungsbewertungsprüfung, wenn nach Vorliegen aller Voraussetzungen für den Beginn der Leistungsbewertungsprüfung der erste Prüfungsteilnehmer in die Teilnahme an der Leistungsbewertungsprüfung eingewilligt hat.

Zu beachten ist, dass nach MPG antragspflichtige Leistungsstudien nicht als begonnen gelten, sobald die Autorisierung der zuständige Ethik-Kommission und der zuständigen Bundesoberbehörde vorliegt. Auch in diesen Fällen gilt eine Leistungsstudie erst als begonnen im Sinne des § 100 Absatz 3 MPDG, wenn der erste Prüfungsteilnehmer seiner Teilnahme an der Prüfung bis zum 25.05.2022 (inklusive) zugestimmt hat.
Leistungsstudien, bei denen diese Bedingung nicht erfüllt ist, müssen ggf. nach neuer Rechtlage (IVDR und MPDG) neu autorisiert werden.

Die SAE-Meldepflichten haben bei Leistungsstudien, die im Sinne des § 100 Absatz 3 MDPG als begonnen gelten, auch nach dem Geltungsbeginn der IVDR weiterhin nach Maßgabe der Medizinprodukte-Sicherheitsplanverordnung (MPSV) zu erfolgen.

Als Orientierung, welche Leistungsstudien genehmigungs- oder anzeigepflichtig sind, dient der hinterlegte Entscheidungsbaum. Maßgeblich sind die Angaben aus Kapitel VI IVDR und Kapitel 4 MPDG.

Bei Klärungsbedarf entscheidet das BfArM gemäß §6 Absatz 3 MPDG auf Antrag einer zuständigen Behörde oder eines Sponsors, ob es sich um eine genehmigungspflichtige Leistungsstudie handelt.

Der Antrag auf Entscheidung über die Genehmigungspflicht einer Leistungsstudie ist unabhängig von einem Genehmigungsantrag nach § 38 MPDG zu stellen.

Für Anzeigen von oder Genehmigungsanträge zu Leistungsstudien mit therapiebegleitenden Diagnostika (Companion Diagnostics, CDx) sind in Deutschland die Bundesoberbehörden zuständig. Dies ist entweder das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) oder das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). An welche der beiden Bundesoberbehörden die Anzeige oder der Antrag zu richten ist, hängt von der Zuständigkeit für das dazugehörige Arzneimittel ab:

Gemäß § 85 Absatz 3 Nr. 2 MPDG ist die Bundesoberbehörde (PEI oder BfArM) für die Genehmigung einer Leistungsstudie mit einem therapiebegleitenden Diagnostikum, das für die sichere und wirksame Verwendung eines dazugehörigen Arzneimittels bestimmt ist, zuständig, welche auch gemäß Arzneimittelgesetz für das dazugehörige Arzneimittel zuständig ist.

Diese Frage ist nicht pauschal zu beantworten, sondern hängt von den individuellen Bedingungen im Einzelfall ab. Informationen hierzu finden sich auf der Internetseite des Arbeitskreises der Ethik-Kommissionen, welche hinsichtlich dieser Frage beraten.

Das MPDG definiert den Begriff „Restprobe“ als Restmaterial menschlicher Körpersubstanzen, das aus einer medizinisch indizierten Entnahme stammt (§ 3, MPDG).

Die IVDR definiert die Begriffe nicht. Die MDR versteht unter einem invasiven Produkt ein Produkt, das durch die Körperoberfläche oder über eine Körperöffnung ganz oder teilweise in den Körper eindringt (Artikel 2, 6 MDR). Ein chirurgisch-invasives Produkt ist ein invasives Produkt, das mittels eines chirurgischen Eingriffs oder im Zusammenhang damit durch die Körperoberfläche - einschließlich der Schleimhäute der Körperöffnungen - in den Körper eindringt, und ein Produkt, das anders als durch eine Körperöffnung in den Körper eindringt (Anhang VIII, Kapitel I, 2.2, MDR).

Bei Ungewissheit darüber, ob es sich um ein zusätzliches invasives Verfahren handelt oder ob andere Risiken für die Prüfungsteilnehmen vorliegen, kann die Ethik-Kommission beratend Hilfestellung leisten. Weiterführende Informationen vom AKEK

Alternativ kann zur Klärung der Frage, ob es sich um eine genehmigungspflichtige Leistungsstudie handelt, auf Antrag eine Entscheidung beim BfArM eingeholt werden.

Sobald ein Teil der Leistungsstudie (wie z. B. Rekrutierung, Probenentnahme oder Anwendung des IVDs) in Deutschland stattfindet, muss geprüft werden, ob die Studie einer Anzeige- oder Genehmigungspflicht unterliegt. Als erste Orientierung, welches Verfahren anzuwenden ist, dient der hinterlegte Entscheidungsbaum. Maßgeblich sind die Angaben aus Kapitel VI IVDR und Kapitel 4 MPDG.

Die notwendigen Qualifikationen der Prüfer werden bei Antragstellung von der Ethik-Kommission geprüft. Weiterführende Informationen können der Internetseite des AKEK entnommen werden.

Die IVDR spricht von „Produkte[n], die ausschließlich innerhalb von in der Union ansässigen Gesundheitseinrichtungen hergestellt und verwendet werden“ (Artikel 5 Absatz 5 IVDR). Eine „Gesundheitseinrichtung“ wird in der der IVDR als eine Organisation, deren Hauptzweck in der Versorgung oder Behandlung von Patienten oder der Förderung der öffentlichen Gesundheit besteht, definiert (Artikel 2 IVDR).

Die durch die Gesundheitseinrichtungen zu erfüllenden Bedingungen sind ebenfalls in Artikel 5, Absatz 5 der IVDR geregelt. Zuständig für die Überwachung der Gesundheitseinrichtungen sind in Deutschland die jeweiligen Landesbehörden.

Übersicht über die in Deutschland zuständigen Landesbehörden

Angaben zu den SAE- und DD-Meldepflichten finden Sie im Bereich Anträge und Meldungen.