14.04.2020 - Bescheid im Stufenplanverfahren

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) setzt mit Bescheid vom 18. März 2020 den einstimmigen Beschluss der Koordinierungsgruppe vom 30.01.2020 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Estradiol (hochdosierte Cremes mit 100 Mikrogramm/Gramm (0,01%) Estradiol zur topischen Anwendung) um. Damit wird das europäische Risikobewertungsverfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG zu estradiolhaltigen Arzneimitteln abgeschlossen.

17.01.2020 - PRAC bestätigt seine Empfehlung nach erneuter Überprüfung

Begrenzung der Anwendung auf einen einmaligen Zeitraum von maximal vier Wochen

Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat seine Empfehlung bestätigt, die Anwendung von hochdosierten Cremes mit 100 Mikrogramm/Gramm (0,01%) Estradiol auf einen einmaligen Behandlungszeitraum von bis zu 4 Wochen zu beschränken. Diese Einschätzung folgt auf eine erneute Überprüfung der Empfehlung vom Oktober 2019, die von einem der Unternehmen beantragt wurde, die hochdosierte estradiolhaltige Cremes vermarkten.

Der PRAC überprüfte die verfügbaren Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von hochdosierten estradiolhaltigen Cremes, die zur Behandlung von Symptomen der vaginalen Atrophie bei Frauen in den Wechseljahren angewendet werden. Diese Daten zeigten, dass bei postmenopausalen Frauen, die diese Cremes angewendet hatten, die Estradiolspiegel im Blut höher waren, als die normalerweise zu erwartenden Werten in der Postmenopause.

Der PRAC kam zu dem Schluss, dass die Aufnahme von Estradiol in die Blutbahn Anlass zur Sorge gibt und zu ähnlichen Nebenwirkungen führen könnte wie bei der Hormonersatztherapie (HRT). Zu den Nebenwirkungen der oral oder transdermal (als Pflaster) angewendeten Hormonersatztherapie gehören venöse Thromboembolien (Bildung von Blutgerinnseln in den Venen), Schlaganfall, Endometriumkarzinom (Krebs der Gebärmutterschleimhaut) und Brustkrebs. Darüber hinaus gibt es nur begrenzte Sicherheitsdaten zur Langzeitanwendung von hochdosierten estradiolhaltigen Cremes. Aus diesen Gründen empfahl der PRAC, diese Cremes nur für eine einmalige Behandlungsdauer von maximal 4 Wochen zu verwenden.

Die Produktinformationstexte für diese Cremes werden mit den neuen Empfehlungen aktualisiert. Auf der Außen- und Innenverpackung wird ein Warnhinweis angebracht, dass das Arzneimittel nur für einen einzigen Behandlungszeitraum von bis zu 4 Wochen verwendet werden soll; die Größe der Tube wird auf 25 Gramm begrenzt, um eine längere Anwendung als empfohlen zu verhindern.

Informationen für Patientinnen

• Hochdosierte estradiolhaltige Cremes (100 Mikrogramm/Gramm), die in der Scheide angewendet werden, sollten nur für einen einzigen Behandlungszeitraum von maximal 4 Wochen verwendet werden. Dies ist darin begründet, dass das Hormon Estradiol in diesen Cremes in die Blutbahn aufgenommen werden kann und damit das Risiko für Nebenwirkungen wie Blutgerinnsel, Schlaganfälle und bestimmte Krebsarten erhöhen kann, wenn diese Cremes über einen längeren Zeitraum angewendet werden.
• Verwenden Sie keine hochdosierte estradiolhaltige Creme, wenn Sie bereits ein anderes Arzneimittel zur Hormonersatztherapie anwenden.
• Wenn Sie Fragen zu Ihrer Behandlung haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker.

Informationen für Angehörige der Heilberufe

• Hochdosierte estradiolhaltige Cremes sollten wegen der Risiken, die mit einer systemischen Wirkung von Estradiol assoziiert sind, nicht länger als für einen einzigen Behandlungszeitraum von 4 Wochen verschrieben werden.
• Pharmakokinetische Daten über hochdosierte estradiolhaltige Cremes (100 Mikrogramm/Gramm) für den intravaginalen Gebrauch weisen auf eine erhebliche systemische Estradiolresorption hin, deren Werte über dem normalen postmenopausalen Bereich liegen (bis zu fünfmal über der Obergrenze des Referenzwertes für postmenopausale Estradiol-Serumwerte von 10-20 pg/ml).
• Die systemische Exposition des Estradiols könnte mit Nebenwirkungen verbunden sein, die denen von oralen und transdermalen HRT-Arzneimitteln ähnlich sind, wie z.B. endometriale Hyperplasie/Karzinom, Brust- und Eierstockkrebs und thromboembolische Ereignisse.

• Hochdosierte estradiolhaltige Cremes sollten nicht mit anderen HRT-Medikamenten verschrieben werden.

Mehr über die Arzneimittel

Die in diesem Überprüfungsverfahren behandelten estradiolhaltigen Cremes enthalten 100 Mikrogramm Estradiol pro Gramm Creme.

Sie können als topische Hormonersatztherapie betrachtet werden: Sie enthalten das weibliches Hormon Estradiol, das verwendet wird, um das natürliche Estradiolhormon zu ersetzen, dessen Konzentration im Körper nach der Menopause abnimmt. Diese hochdosierten estradiolhaltige Cremes sind seit einigen Jahren in der EU zur Behandlung von Symptomen der Vaginalatrophie bei postmenopausalen Frauen zugelassen. Sie werden in Bulgarien, Deutschland, Estland, Kroatien, Lettland, Litauen, Österreich, Slowakei, Tschechien und Ungarn unter den folgenden Markennamen vertrieben: Linoladiol, Linoladiol N, Linoladiol Estradiol, Estradiol Wolff und Montadiol.

Mehr über das Verfahren

Die Überprüfung von hochdosierten estradiolhaltigen Cremes (0,01% w/w) wurde am 11. April 2019 auf Antrag der Europäischen Kommission gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG eingeleitet.

Im Jahr 2014 hatte die EMA eine Überprüfung des Risikos zur systemischen Aufnahme hochdosierter estradiolhaltigen Cremes abgeschlossen und Maßnahmen zu deren Minimierung empfohlen, einschließlich einer Anwendungsbegrenzung der Cremes für bis zu 4 Wochen. Im März 2019 hat der Europäische Gerichtshof jedoch die Schlussfolgerungen der Überprüfung aus verfahrensrechtlichen Gründen teilweise für nichtig erklärt. Obwohl der Gerichtshof die wissenschaftlichen Schlussfolgerungen nicht in Frage gestellt hat, führte die partielle Nichtigerklärung dazu, dass einige der zur Risikominimierung getroffenen Maßnahmen außer Kraft gesetzt wurden.

Die neue Überprüfung wurde vom PRAC, durchgeführt, der eine Reihe von Empfehlungen ausgesprochen hat. Nach einer von einem der Zulassungsinhaber beantragten erneuten Überprüfung bestätigte der PRAC anschließend seine wissenschaftlichen Schlussfolgerungen für hochdosierte estradiolhaltige Cremes.

Da diese Arzneimittel alle auf nationaler Ebene zugelassen sind, werden die PRAC-Empfehlungen nun an die Koordinierungsgruppe für gegenseitige Anerkennung und dezentrale Verfahren (CMDh) weitergeleitet, um eine Entscheidung über ihre Umsetzung zu treffen. Die CMDh ist dafür verantwortlich, harmonisierte Sicherheitsstandards für Arzneimittel zu gewährleisten, die nach nationalen Verfahren in der EU, Island, Liechtenstein und Norwegen zugelassen sind.

07.10.2019 - Empfehlung des PRAC

Begrenzung der Anwendung auf einen einmaligen Zeitraum von maximal vier Wochen

Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat empfohlen, die Anwendung hochdosierter Cremes mit 100 Mikrogramm/g (0,01%) Estradiol auf einen einzigen Behandlungszeitraum von bis zu 4 Wochen zu beschränken. Diese Maßnahme soll bei der Anwendung von Cremes in der Vagina zur Behandlung von Symptomen der Vaginalatrophie durch Frauen in den Wechseljahren das Risiko von Nebenwirkungen durch die Aufnahme von Estradiol in den Blutkreislauf minimieren.

Der PRAC hat verfügbare Daten über die Sicherheit und Wirksamkeit hochdosierter estradiolhaltiger Cremes, einschließlich Daten über Estradiolkonzentrationen im Blut, überprüft. Diese Daten zeigten, dass bei postmenopausalen Frauen, die diese Cremes angewendet hatten, die Estradiolspiegel im Blut höher waren als bei postmenopausalen Frauen, die keine Cremes anwendeten. Der PRAC kam zu dem Schluss, dass die Aufnahme von Estradiol in die Blutbahn Anlass zur Sorge gibt und zu ähnlichen Nebenwirkungen führen könnte wie bei der Hormonersatztherapie (HRT). Zu den Nebenwirkungen der oral oder transdermal (als Pflaster) angewendeten Hormonersatztherapie gehören venöse Thromboembolien (Bildung von Blutgerinnseln in den Venen), Schlaganfall, Endometriumkarzinom (Krebs der Gebärmutterschleimhaut) und Brustkrebs. Da keine Sicherheitsdaten für die langfristige Anwendung hochdosierter estradiolhaltiger Cremes vorliegen, empfahl der PRAC, dass diese Cremes nur für einen einzigen Behandlungszeitraum von maximal 4 Wochen angewendet werden sollten.

Die Verschreibungsinformationen für diese Cremes werden mit den neuen Empfehlungen aktualisiert. Auf der Außen- und Innenverpackung wird ein Warnhinweis angebracht, dass das Arzneimittel nur für einen einzigen Behandlungszeitraum von bis zu 4 Wochen angewendet werden soll, und die Größe der Tube wird auf 25 Gramm begrenzt, um eine längere Anwendung zu verhindern.

Die PRAC-Empfehlungen werden nun an die Koordinierungsgruppe (CMDh) übermittelt, um eine Entscheidung über ihre Umsetzung zu treffen. Die CMDh ist ein Gremium, das die EU-Mitgliedstaaten sowie Island, Liechtenstein und Norwegen vertritt.

Informationen für Patientinnen

• Hochdosierte estradiolhaltige Cremes (100 Mikrogramm/g), die in der Scheide angewendet werden, sollten nur für eine einzige Behandlungsdauer von maximal 4 Wochen verwendet werden. Dies ist darin begründet, dass das Hormon Estradiol in diesen Cremes in den Blutkreislauf aufgenommen werden kann und damit das Risiko für Nebenwirkungen wie Blutgerinnsel, Schlaganfälle und bestimmte Krebsarten erhöhen kann, wenn diese Cremes über einen längeren Zeitraum angewendet werden.
• Verwenden Sie keine hochdosierte estradiolhaltige Creme, wenn Sie bereits ein anderes Arzneimittel zur Hormonersatztherapie einnehmen.
• Wenn Sie Fragen zu Ihrer Behandlung haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker.

Informationen für medizinisches Fachpersonal

• Hochdosierte estradiolhaltige Cremes sollten wegen der Risiken, die mit einer systemischen Wirkung von Estradiol assoziiert sind, nicht länger als für einen einzigen Behandlungszeitraum von 4 Wochen verschrieben werden.
• Pharmakokinetische Daten über hochdosierte estradiolhaltige Cremes (100 Mikrogramm/g) für den intravaginalen Gebrauch weisen auf eine erhebliche systemische Estradiolresorption hin, deren Werte über dem normalen postmenopausalen Bereich liegen (bis zu fünfmal über der Obergrenze des Referenzwertes für postmenopausale Estradiol-Serumwerte von 10-20 pg/ml).
• Die systemische Exposition des Estradiols könnte mit Nebenwirkungen verbunden sein, die denen von oralen und transdermalen HRT-Produkten ähnlich sind, d.h. endometriale Hyperplasie/Karzinom, Brust- und Eierstockkrebs und thromboembolische Ereignisse.
• Hochdosierte Estradiol-Cremes sollten nicht mit anderen HRT-Medikamenten verschrieben werden.

Mehr über die Arzneimittel

Die in diesem Überprüfungsverfahren behandelten estradiolhaltigen Cremes enthalten 100 Mikrogramm Estradiol pro Gramm Creme.

Sie können als topische Hormonersatztherapie betrachtet werden: Sie enthalten das weibliches Hormon Estradiol, das verwendet wird, um das natürliche Estradiolhormon zu ersetzen, dessen Konzentration im Körper nach der Menopause abnimmt. Diese hochdosierten estradiolhaltige Cremes sind seit einigen Jahren in der EU zur Behandlung von Symptomen der Vaginalatrophie bei postmenopausalen Frauen zugelassen. Sie werden in Bulgarien, Deutschland, Estland, Kroatien, Lettland, Litauen, Österreich, Slowakei, Tschechien und Ungarn unter den folgenden Markennamen vertrieben: Linoladiol®, Linoladiol N®, Linoladiol Estradiol®, Estradiol Wolff® und Montadiol®.

Mehr über das Verfahren

Die Überprüfung von hochdosierten estradiolhaltigen Cremes (0,01% w/w) wurde am 11. April 2019 auf Antrag der Europäischen Kommission gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG eingeleitet.

Im Jahr 2014 hatte die EMA eine Überprüfung des Risikos zur systemischen Aufnahme hochdosierter estradiolhaltiger Cremes abgeschlossen und Maßnahmen zu deren Minimierung empfohlen, einschließlich einer Anwendungsbegrenzung der Cremes für bis zu 4 Wochen. Im März 2019 hat der Europäische Gerichtshof jedoch die Schlussfolgerungen der Überprüfung aus verfahrensrechtlichen Gründen teilweise für nichtig erklärt. Obwohl der Gerichtshof die wissenschaftlichen Schlussfolgerungen nicht in Frage gestellt hat, führte die partielle Nichtigerklärung dazu, dass einige der zur Risikominimierung getroffenen Maßnahmen außer Kraft gesetzt wurden.

Die neue Überprüfung wurde vom Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC), dem für die Bewertung von Sicherheitsfragen bei Humanarzneimitteln zuständigen Ausschuss, durchgeführt, der eine Reihe von Empfehlungen ausgesprochen hat.

Da diese Arzneimittel alle auf nationaler Ebene zugelassen sind, werden die PRAC-Empfehlungen nun an die Koordinationsgruppe für gegenseitige Anerkennung und dezentrale Verfahren (CMDh) weitergeleitet, um eine Entscheidung über ihre Umsetzung zu treffen. Die CMDh ist dafür verantwortlich, harmonisierte Sicherheitsstandards für Arzneimittel zu gewährleisten, die nach nationalen Verfahren in der EU, Island, Liechtenstein und Norwegen zugelassen sind.

12.04.2019 - Start des Verfahrens

Die Europäische Arzneimittelagentur überprüft erneut hochdosierte, estradiolhaltige Cremes (0,01% Gew./Gew.), die vaginal zur Behandlung von Frauen mit Vaginalatrophie nach der Menopause angewendet werden.

Die Risikoüberprüfung dient der Bewertung des Risikos der systemischen Aufnahme (d.h. in den gesamten Körper) von Estradiol aus diesen Cremes, da diese zu ähnlichen Nebenwirkungen führen kann wie die systemische Anwendung von Estradiol in der Hormonersatztherapie.

Zu diesen Nebenwirkungen gehören:

• venöse Thromboembolien (Bildung von Blutgerinnseln in den Venen),
• Schlaganfall und
• Endometriumkarzinom (Krebs der Gebärmutterschleimhaut).

Im Jahr 2014 schloss die EMA eine Überprüfung des Risikos zur systemischen Aufnahme von Estradiol im Zusammenhang mit der Anwendung hochdosierter estradiolhaltiger Cremes ab und empfahl Maßnahmen zur Minimierung dieses Risikos, einschließlich einer Begrenzung der Anwendungsdauer der Cremes auf maximal 4 Wochen. Im März 2019 hat der Europäische Gerichtshof jedoch die Schlussfolgerungen der Überprüfung aus verfahrensrechtlichen Gründen teilweise für nichtig erklärt. Obwohl der Gerichtshof die wissenschaftlichen Schlussfolgerungen nicht in Frage gestellt hat, bedeutet die teilweise Nichtigerklärung, dass einige der Maßnahmen zur Risikominimierung außer Kraft gesetzt wurden.

Die Europäische Kommission hat die EMA daher gebeten, dieses Risiko erneut zu bewerten und dabei sowohl die Originaldaten als auch alle neuen Daten zu berücksichtigen, die seit der letzten Überprüfung verfügbar geworden sind, und Maßnahmen zum Schutz der Patientinnen zu empfehlen. Die Überprüfung wird vom Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der EMA durchgeführt.

Während der laufenden Überprüfung sollten Frauen, die Fragen oder Bedenken bezüglich ihrer Behandlung haben, mit ihrem Arzt oder Apotheker sprechen.

Mehr über die Arzneimittel:

Die von diesem Bericht betroffenen estradiolhaltigen Cremes enthalten 100 Mikrogramm Estradiol pro Gramm (0,01% Gew/Gew).

Sie stellen eine Art topische "Hormonersatztherapie" dar: Sie enthalten ein weibliches Hormon, Estradiol, das das körpereigene Estradiolhormon ersetzt, welches der Körper nach der Menopause nicht mehr produziert.

Diese hochdosierten, estradiolhaltigen Cremes sind in der EU seit über 40 Jahren zur Behandlung der Vaginalatrophie bei Frauen nach der Menopause durch nationale Verfahren zugelassen. Sie werden in Österreich, Bulgarien, Kroatien, Tschechien, Estland, Deutschland, Ungarn, Lettland, Litauen und der Slowakei unter den folgenden Markennamen vertrieben: Linoladiol®, Linoladiol N®, Linoladiol Estradiol®, Estradiol Wolff® und Montadiol®.

Mehr über das Verfahren:

Die Überprüfung von hochdosierten estradiolhaltigen Cremes (0,01% Gew/Gew) wurde auf Antrag der Europäischen Kommission gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG eingeleitet.

Die Überprüfung wird vom PRAC, dem für die Bewertung von Sicherheitsfragen bei Humanarzneimitteln zuständigen Ausschuss, durchgeführt, der eine Reihe von Empfehlungen abgeben wird. Da diese Arzneimittel alle auf nationaler Ebene zugelassen sind, werden die PRAC-Empfehlungen an die Koordinierungsgruppe für gegenseitige Anerkennung und dezentrale Verfahren (CMDh) weitergeleitet, die hierzu Stellung nehmen wird. Die CMDh ist ein Gremium, das die EU-Mitgliedstaaten sowie Island, Liechtenstein und Norwegen vertritt. Sie ist dafür verantwortlich, harmonisierte Sicherheitsstandards für Arzneimittel zu gewährleisten, die nach nationalen Verfahren in der gesamten EU zugelassen sind.

Weitere Informationen

Details zu dem Verfahren können unter folgendem Link bei der EMA abgerufen werden: