29.06.2021 - Bescheid im Stufenplanverfahren

EU-Kommissionsentscheidung zu ifosfamidhaltigen Lösungen, Änderung der Zulassungen und Studien zur Haltbarkeit

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) setzt mit Bescheid vom 29. Juni 2021 den Durchführungsbeschlusses der EU-Kommission vom 21.06.2021, C(2021) 4721 (final), national um. Mit Änderung der Zulassungen wird das europäische Risikobewertungsverfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG zu ifosfamidhaltigen Lösungen abgeschlossen.

23.04.2021 - Position der CMDh

Der Nutzen von ifosfamidhaltigen Lösungen überwiegt weiterhin die Risiken

Am 11. März 2021 kam der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zu dem Schluss, dass der Nutzen von ifosfamidhaltigen Lösungen zur Infusion bei der Behandlung verschiedener Krebsarten, darunter verschiedener solider Tumore und Blutkrebsarten wie Lymphome (Krebserkrankung der weißen Blutkörperchen), weiterhin die Risiken überwiegt.

Das Risikobewertungsverfahren wurde eingeleitet, weil zwei neuere Studien^1,2 darauf hindeuteten, dass das Risiko einer Enzephalopathie (Hirnerkrankung) bei Ifosfamid, das als Fertiglösung verabreicht wird, höher ist als bei der Pulverform. Die ifosfamidinduzierte Enzephalopathie ist ein sehr häufiges, bekanntes Risiko und ist im Allgemeinen reversibel.

Der PRAC kam nach Prüfung aller verfügbaren Daten zu dem Schluss, dass aufgrund der begrenzten Datenlage ein erhöhtes Enzephalopathierisiko bei Ifosfamid, das als Lösung verabreicht wird, weder bestätigt noch ausgeschlossen werden kann. Der PRAC empfahl, den bestehenden Warnhinweis zur ifosfamidinduzierten Enzephalopathie in der Fachinformation mit den neuesten Informationen zu dieser Nebenwirkung, einschließlich ihrer Symptome und Risikofaktoren, zu aktualisieren, sowie die Notwendigkeit einer engmaschigen Überwachung der Patienten hervorzuheben.

Unternehmen, die Ifosfamid als Lösung vermarkten, müssen Studien zur Haltbarkeit durchführen, um die optimalen Lagerungsbedingungen zu ermitteln.

Informationen für Patienten

• Enzephalopathie (eine Hirnerkrankung) ist eine sehr häufige, bekannte Nebenwirkung von Ifosfamid und ist im Allgemeinen reversibel. Zwei neuere Studien wiesen darauf hin, dass die Verwendung von ifosfamidhaltigen Lösungen im Vergleich zur Verwendung der Pulverform das Risiko für diese Nebenwirkung erhöhen kann. Eine eingehende Überprüfung aller verfügbaren Daten konnte dieses erhöhte Risiko jedoch weder bestätigen noch ausschließen.
• Die Packungsbeilage für diese Arzneimittel wird mit den neuesten Informationen über Faktoren, die das Risiko einer Enzephalopathie erhöhen können, und darüber, wie man Anzeichen dieser Nebenwirkung erkennt, aktualisiert.
• Informieren Sie Ihren Arzt sofort, wenn Sie Verwirrung, Schläfrigkeit, Bewusstlosigkeit, Halluzinationen, Wahnvorstellungen, verschwommenes Sehen, Wahrnehmungsstörungen (Schwierigkeiten beim Verstehen von Informationen, die über die Sinnesorgane vermittelt werden), Probleme bei Bewegungen wie Muskelkrämpfe oder Muskelkontraktionen, Unruhe, langsame oder unregelmäßige Bewegungen, Verlust der Blasenkontrolle und Krampfanfälle haben.
• Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie ein ifosfamidhaltiges Arzneimittel erhalten, wenn Sie zuvor mit Cisplatin, einem anderen Arzneimittel gegen Krebs, behandelt worden sind.
• Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Arzneimittel eingenommen haben, die auf das Gehirn wirken, wie zum Beispiel Arzneimittel zur Behandlung oder Vorbeugung von Erbrechen und Übelkeit, Schlafmittel, opioidhaltige Schmerzmittel oder Arzneimittel gegen Allergien.
• Wenn Sie irgendwelche Bedenken bezüglich Ihrer Behandlung haben, sollten Sie diese mit Ihrem Arzt besprechen.

Informationen für medizinisches Fachpersonal

• Die Verabreichung von Ifosfamid kann eine Enzephalopathie und andere neurotoxische Wirkungen verursachen. Diese bekannten, sehr häufigen Nebenwirkungen sind im Allgemeinen reversibel.
• Eine Überprüfung aller verfügbaren Daten zur ifosfamidinduzierten Enzephalopathie ergab, dass ein erhöhtes Risiko für eine Enzephalopathie mit Ifosfamid, das als Lösung verabreicht wird, aufgrund der begrenzten Datenlage weder bestätigt noch ausgeschlossen werden kann.

• Die bestehenden Warnhinweise in Abschnitt 4.4 (Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels werden überarbeitet, um die folgenden Informationen aufzunehmen:

  • Ifosfamidinduzierte ZNS-Toxizität kann innerhalb weniger Stunden bis zu einigen Tagen nach der Verabreichung auftreten und verschwindet in den meisten Fällen innerhalb von 48 bis 72 Stunden nach Absetzen von Ifosfamid. Wenn eine ZNS-Toxizität auftritt, sollte die Verabreichung von Ifosfamid abgebrochen werden.
  • Die Patienten sollten engmaschig auf Symptome einer Enzephalopathie überwacht werden, insbesondere wenn die Patienten ein erhöhtes Risiko für eine Enzephalopathie aufweisen. Zu den Symptomen können Verwirrung, Somnolenz, Koma, Halluzinationen, verschwommenes Sehen, psychotisches Verhalten, extrapyramidale Symptome, Harninkontinenz und Krampfanfälle gehören.
  • Die ZNS-Toxizität scheint dosisabhängig zu sein. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung einer ifosfamidassoziierten Enzephalopathie gehören Hypoalbuminämie, eingeschränkte Nierenfunktion, schlechter Leistungsstatus, Tumorlokalisation im Becken und vorangegangene oder gleichzeitig durchgeführte nephrotoxische Behandlungen einschließlich Cisplatin.
  • Arzneimittel, die auf das zentrale Nervensystem wirken (zum Beispiel Antiemetika, Sedativa, Narkotika oder Antihistaminika), müssen wegen des möglichen Auftretens additiver Wirkungen mit besonderer Vorsicht angewendet werden beziehungsweise bei ifosfamidinduzierter Enzephalopathie gegebenenfalls abgesetzt werden.

Mehr über das Arzneimittel

Ifosfamid wird zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt, darunter verschiedener solider Tumore und Lymphome. Es wird intravenös verabreicht und ist in Deutschland und Frankreich als gebrauchsfertige Lösung, als Konzentrat zur Lösung und als Pulver zur Herstellung einer Lösung zur Infusion zugelassen. In den meisten anderen EU-Mitgliedstaaten ist es nur als Pulver zur Herstellung einer Lösung zur Infusion erhältlich.

Mehr über das Verfahren

Die Überprüfung von ifosfamidhaltigen Arzneimitteln wurde auf Antrag der französischen Arzneimittelbehörde (ANSM) gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG eingeleitet.

Die Überprüfung wurde vom Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) durchgeführt, dem für die Bewertung von Sicherheitsfragen bei Humanarzneimitteln zuständigen Ausschuss, der eine Reihe von Empfehlungen abgegeben hat. Die Empfehlungen des PRAC wurden an die Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und Dezentrale Verfahren - Human (CMDh) weitergeleitet, die ihre Position verabschiedete. Die CMDh ist ein Gremium, das die EU-Mitgliedstaaten sowie Island, Liechtenstein und Norwegen vertritt. Sie ist dafür verantwortlich, harmonisierte Sicherheitsstandards für Arzneimittel zu gewährleisten, die nach nationalen Verfahren in der gesamten EU zugelassen sind.

Da die CMDh-Position durch Mehrheitsbeschluss angenommen wurde, wird die CMDh-Position nun an die Europäische Kommission weitergeleitet, die zu gegebener Zeit eine EU-weit rechtsverbindliche Entscheidung treffen wird.

¹Hillaire-Buys D, Mousset M, Allouchery M, et al. Liquid formulation of ifosfamide increased risk of encephalopathy: A case-control study in a pediatric population. Therapies [Online]. 2019 https://doi.org/10.1016/j.therap.2019.08.001

²Chambord J, Henny F, Salleron J, et al. Ifosfamide‐induced encephalopathy: Brand‐name (HOLOXAN®) vs generic formulation (IFOSFAMIDE EG®). J Clin Pharm Ther. 2019;44:372–380. https://doi.org/10.1111/jcpt.12823

12.03.2021 - Empfehlung des PRAC

Der Nutzen von ifosfamidhaltigen Lösungen überwiegt weiterhin die Risiken

Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA kam zu dem Schluss, dass der Nutzen von ifosfamidhaltigen Lösungen zur Infusion weiterhin die Risiken bei der Behandlung verschiedener Krebsarten, darunter verschiedener solider Tumore und Blutkrebsarten wie Lymphome (Krebserkrankung der weißen Blutkörperchen), überwiegt.

Das Risikobewertungsverfahren wurde eingeleitet, weil zwei neuere Studien^1,2 darauf hindeuteten, dass das Risiko einer Enzephalopathie (Hirnerkrankung) bei Ifosfamid, das als Fertiglösung verabreicht wird, höher ist als bei der Pulverform. Die ifosfamidinduzierte Enzephalopathie ist ein sehr häufiges, bekanntes Risiko und ist im Allgemeinen reversibel.

Der PRAC kam nach Prüfung aller verfügbaren Daten zu dem Schluss, dass aufgrund der begrenzten Datenlage ein erhöhtes Enzephalopathierisiko bei Ifosfamid, das als Lösung verabreicht wird, weder bestätigt noch ausgeschlossen werden kann. Der PRAC empfahl, den bestehenden Warnhinweis zur ifosfamidinduzierten Enzephalopathie in der Fachinformation mit den neuesten Informationen zu dieser Nebenwirkung, einschließlich ihrer Symptome und Risikofaktoren, zu aktualisieren, sowie die Notwendigkeit einer engmaschigen Überwachung der Patienten hervorzuheben.

Unternehmen, die Ifosfamid als Lösung vermarkten, müssen Studien zur Haltbarkeit durchführen, um die optimalen Lagerungsbedingungen zu ermitteln.

Informationen für Patienten

• Enzephalopathie (eine Hirnerkrankung) ist eine sehr häufige, bekannte Nebenwirkung von Ifosfamid und ist im Allgemeinen reversibel. Zwei neuere Studien wiesen darauf hin, dass die Verwendung von ifosfamidhaltigen Lösungen im Vergleich zur Verwendung der Pulverform das Risiko für diese Nebenwirkung erhöhen kann. Eine eingehende Überprüfung aller verfügbaren Daten konnte dieses erhöhte Risiko jedoch weder bestätigen noch ausschließen.
• Die Packungsbeilage für diese Arzneimittel wird mit den neuesten Informationen über Faktoren, die das Risiko einer Enzephalopathie erhöhen können, und darüber, wie man Anzeichen dieser Nebenwirkung erkennt, aktualisiert.
• Informieren Sie Ihren Arzt sofort, wenn Sie Verwirrung, Schläfrigkeit, Bewusstlosigkeit, Halluzinationen, Wahnvorstellungen, verschwommenes Sehen, Wahrnehmungsstörungen (Schwierigkeiten beim Verstehen von Informationen, die über die Sinnesorgane vermittelt werden), Probleme bei Bewegungen wie Muskelkrämpfe oder Muskelkontraktionen, Unruhe, langsame oder unregelmäßige Bewegungen, Verlust der Blasenkontrolle und Krampfanfälle haben.
• Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie ein ifosfamidhaltiges Arzneimittel erhalten, wenn Sie zuvor mit Cisplatin, einem anderen Arzneimittel gegen Krebs, behandelt worden sind.
• Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Arzneimittel eingenommen haben, die auf das Gehirn wirken, wie zum Beispiel Arzneimittel zur Behandlung oder Vorbeugung von Erbrechen und Übelkeit, Schlafmittel, opioidhaltige Schmerzmittel oder Arzneimittel gegen Allergien.
• Wenn Sie irgendwelche Bedenken bezüglich Ihrer Behandlung haben, sollten Sie diese mit Ihrem Arzt besprechen.

Informationen für medizinisches Fachpersonal

• Die Verabreichung von Ifosfamid kann eine Enzephalopathie und andere neurotoxische Wirkungen verursachen. Diese bekannten, sehr häufigen Nebenwirkungen sind im Allgemeinen reversibel.
• Eine Überprüfung aller verfügbaren Daten zur ifosfamidinduzierten Enzephalopathie ergab, dass ein erhöhtes Risiko für eine Enzephalopathie mit Ifosfamid, das als Lösung verabreicht wird, aufgrund der begrenzten Datenlage weder bestätigt noch ausgeschlossen werden kann.

• Die bestehenden Warnhinweise in Abschnitt 4.4 (Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels werden überarbeitet, um die folgenden Informationen aufzunehmen:

  • Ifosfamidinduzierte ZNS-Toxizität kann innerhalb weniger Stunden bis zu einigen Tagen nach der Verabreichung auftreten und verschwindet in den meisten Fällen innerhalb von 48 bis 72 Stunden nach Absetzen von Ifosfamid. Wenn eine ZNS-Toxizität auftritt, sollte die Verabreichung von Ifosfamid abgebrochen werden.
  • Die Patienten sollten engmaschig auf Symptome einer Enzephalopathie überwacht werden, insbesondere wenn die Patienten ein erhöhtes Risiko für eine Enzephalopathie aufweisen. Zu den Symptomen können Verwirrung, Somnolenz, Koma, Halluzinationen, verschwommenes Sehen, psychotisches Verhalten, extrapyramidale Symptome, Harninkontinenz und Krampfanfälle gehören.
  • Die ZNS-Toxizität scheint dosisabhängig zu sein. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung einer ifosfamidassoziierten Enzephalopathie gehören Hypoalbuminämie, eingeschränkte Nierenfunktion, schlechter Leistungsstatus, Tumorlokalisation im Becken und vorangegangene oder gleichzeitig durchgeführte nephrotoxische Behandlungen einschließlich Cisplatin.
  • Arzneimittel, die auf das zentrale Nervensystem wirken (zum Beispiel Antiemetika, Sedativa, Narkotika oder Antihistaminika), müssen wegen des möglichen Auftretens additiver Wirkungen mit besonderer Vorsicht angewendet werden beziehungsweise bei ifosfamidinduzierter Enzephalopathie gegebenenfalls abgesetzt werden.

Mehr über das Arzneimittel

Ifosfamid wird zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt, darunter verschiedene solide Tumore und Lymphome. Es wird intravenös verabreicht und ist in Deutschland und Frankreich als gebrauchsfertige Lösung, als Konzentrat zur Lösung und als Pulver zur Herstellung einer Lösung zur Infusion zugelassen. In den meisten anderen EU-Mitgliedstaaten ist es nur als Pulver zur Herstellung einer Lösung zur Infusion erhältlich.

Mehr über das Verfahren

Die Überprüfung von ifosfamidhaltigen Arzneimitteln wurde auf Antrag der französischen Arzneimittelbehörde (ANSM) gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG eingeleitet.

Die Überprüfung wurde vom Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) durchgeführt, dem für die Bewertung von Sicherheitsfragen bei Humanarzneimitteln zuständigen Ausschuss, der eine Reihe von Empfehlungen abgegeben hat. Die Empfehlungen des PRAC werden nun an die Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentrale Verfahren-Human (CMDh) weitergeleitet, die hierzu Stellung nehmen wird. Die CMDh ist ein Gremium, das die EU-Mitgliedstaaten sowie Island, Liechtenstein und Norwegen vertritt. Sie ist dafür verantwortlich, harmonisierte Sicherheitsstandards für Arzneimittel zu gewährleisten, die nach nationalen Verfahren in der gesamten EU zugelassen sind.

¹Hillaire-Buys D, Mousset M, Allouchery M, et al. Liquid formulation of ifosfamide increased risk of encephalopathy: A case-control study in a pediatric population. Therapies [Online]. 2019 https://doi.org/10.1016/j.therap.2019.08.001

²Chambord J, Henny F, Salleron J, et al. Ifosfamide‐induced encephalopathy: Brand‐name (HOLOXAN®) vs generic formulation (IFOSFAMIDE EG®). J Clin Pharm Ther. 2019;44:372–380. https://doi.org/10.1111/jcpt.12823

13.03.2020 - Start des Verfahrens

Die EMA hat ein Risikobewertungsverfahren zu einigen ifosfamidhaltigen Arzneimitteln eingeleitet, um das Risiko zur Entstehung einer Enzephalopathie (Gehirnerkrankung) zu untersuchen.

Dabei soll geklärt werden, ob bei Fertiglösungen oder dem Konzentrat zur Zubereitung einer Lösung ein höheres Risiko besteht als bei der Pulverform.

Ifosfamid wird zur Behandlung verschiedener Krebsarten, unter anderen verschiedener solider Tumore und Lymphome (Krebserkrankung der weißen Blutzellen, Leukozyten), eingesetzt. Das Risiko zur Entstehung einer Enzephalopathie ist bereits bekannt und spiegelt sich in der Produktinformation für diese Arzneimittel wider.

Im Jahr 2016 zeigte eine Untersuchung in Frankreich eine 3- bis 4-fach höhere Inzidenz von Enzephalopathie bei Fertiglösungen im Vergleich zum Pulver auf. Die damals durchgeführten Analysen kamen zu dem Schluss, dass das Risiko mit dem Abbau des Wirkstoffs und den sich im Laufe der Zeit entwickelnden Verunreinigungen zusammenhängen könnte. Infolgedessen wurde die Haltbarkeitsdauer der Lösung in Frankreich verkürzt. Zwei kürzlich durchgeführte Studien^1,2 haben jedoch gezeigt, dass das Risiko des Auftretens einer Enzephalopathie nach Anwendung der gebrauchsfertigen Lösung weiterhin höher ist als nach Anwendung des Pulvers, und eine eingehendere Überprüfung wurde als notwendig erachtet.

Die EMA wird nun die verfügbaren Daten zum Risiko einer Enzephalopathie bei Verwendung einer Ifosfamid-Fertiglösung oder einem Konzentrat zur Herstellung einer Lösung bewerten und empfehlen, ob die Zulassungen für diese Produkte weiterhin gültig bleiben, geändert, ausgesetzt oder widerrufen werden sollten.

Mehr über das Arzneimittel

Ifosfamid wird zur Behandlung verschiedener Krebsarten, einschließlich verschiedener solider Tumore und Lymphome, zur intravenösen Anwendung eingesetzt. Die Arzneimittel sind als Fertiglösung sowie als Konzentrat oder Pulver zur Herstellung von Lösungen in Deutschland und Frankreich erhältlich. In den meisten anderen EU-Mitgliedsländern sind sie nur als Pulver zur Herstellung von Infusionslösungen erhältlich.

Mehr über das Verfahren

Die Überprüfung von ifosfamidhaltigen Arzneimitteln wurde auf Antrag Frankreichs gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG eingeleitet.

Die Überprüfung wird vom Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) durchgeführt, der für die Bewertung von Fragen der Sicherheit von Humanarzneimitteln zuständig ist und eine Reihe von Empfehlungen aussprechen wird. Da alle ifosfamidhaltigen Arzneimittel auf nationaler Ebene zugelassen sind, werden die PRAC-Empfehlungen an die Koordinierungsgruppe für die gegenseitige Anerkennung und dezentralisierte Verfahren - Human (CMDh) weitergeleitet, die dazu Stellung nehmen wird. Die CMDh ist ein Gremium, das die EU-Mitgliedstaaten sowie Island, Liechtenstein und Norwegen vertritt. Sie ist dafür verantwortlich, EU-weit harmonisierte Sicherheitsstandards für Arzneimittel zu gewährleisten, die über nationale Verfahren zugelassen werden.

Weitere Informationen

Details zu dem Verfahren können unter folgendem Link bei der EMA abgerufen werden:

Ifosfamide solutions